При скв анализ крови

При скв анализ крови

Системная красная волчанка (СКВ) — заболевание из группы диффузных болезней соединительной ткани, развивающееся на основе генетически обусловленного несовершенства иммунорегуляторных процессов, приводящих к образованию множества антител к собственным клеткам и их компонентам и возникновению иммунокомплексного воспаления, следствием которого является повреждение многих органов и систем.

Частота и распространенность

Эпидемиологические исследования последних лет показали, что СКВ встречается чаще, чем предполагалось ранее, заболевает в разных регионах ежегодно 1 человек из 400—2000. По данным J. Klippel и J. Decker (1987), выявляют 50—70 вновь заболевших в год на 1 млн населения, а распространенность составляет примерно 500 больных на 1 млн населения. Возможно, обнаруживаемая большая частота СКВ отчасти объясняется улучшением диагностики заболевания, внедрением в практику более совершенных иммунологических методов исследования.

Системная красная волчанка встречается во всех климатогеографических зонах. Отмечаются возрастные и расовые различия в частоте заболевания. Так, более 70% заболевают в возрасте 14—40 лет, а «пик» заболеваемости приходится на 14—25 лет.

Соотношение мужчин и женщин, заболевших СКВ, составляет, по данным разных исследовании, от 1:8 до 1:10, однако среди детей соотношение мальчиков и девочек составляет 1:3. В период между 13 и 30 годами почти 90% заболевших женского пола. Американские авторы отмечают увеличение частоты СКВ среди лиц черной расы, пуэрториканцев, китайцев.

Этиология, патогенез, классификация

Этиология cистемной красной волчанки остается неясной, так как конкретный этиологический фактор, вызывающий болезнь, не установлен. Имеется ряд косвенных подтверждений пусковой роли РНК-содержащих и так называемых медленных вирусов (ретровирусов) в развитии патологического процесса. Установлено, например, что ведущая роль в развитии СКВ у мышей и собак принадлежит вирусам.

Косвенным доказательством роли хронической вирусной инфекции при СКВ является образование множества антител к ДНК и РНК-содержащим вирусам, присутствие парамиксовирусных цитоплазматических включений, обнаруженных с помощью электронной микроскопии, так называемых тубулоретикулярных структур в сосудах эндотелия и внутри лимфоцитов, выявление включений типа С-онкорнавируса в биоптате почек и кожи.

Дополнительным доказательством возможного вирусного воздействия служит наличие лимфоцитотоксических антител у некоторых родственников, членов семьи больных cистемной красной волчанкой, обслуживающего медицинского персонала. Однако попытки выделить вирус из тканей, включая плаценту рожениц, больных СКВ, не увенчались успехом, несмотря на применение методов гибридизации, кокультивации и др. В последние годы вновь поставлен вопрос о роли вируса при СКВ в связи с обнаружением сходства иммунных нарушений при cистемной красной волчанке и СПИД.

Объединяют обе болезни такие признаки, как лимфоцитопения, снижение количества Т-хелперов и цитотоксичности, нарушение функции моноцитов и активация В-лимфоцитарного синтеза, повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов, b2-микроглобулина, кислотолабильного интерферона, антител к фосфолипидам и др. Вместе с тем в возникновении СКВ имеют значение генетические, эндокринные факторы, а также факторы окружающей среды.

Влияние генетического фактора на развитие СКВ подтверждается эпидемиологическими исследованиями. Показано не только увеличение частоты cистемной красной волчанки в семьях больных с этим заболеванием, но и повышение частоты других болезней соединительной ткани, а также различных иммунных нарушений у родственников. Более того, такие изменения, как гипергаммаглобулинемия, выявление антинуклеарных и лимфоцитотоксических антител, ложноположительные тесты на сифилис встречаются обычно у клинически асимптомных лиц первой степени родства.

Значение генетического фактора проявляется в большей частоте развития СКВ у монозиготных близнецов (69%) по сравнению с дизиготными (3%). В генетических исследованиях особенно существенны два момента: 1) повышенный риск развития СКВ у имеющих ложноположительную реакцию Вассермана; 2) частое развитие cистемной красной волчанки при наследственном дефиците комплемента, особенно его компонентов С1, С2, С4. Что касается исследования HLA-антигенов, то к настоящему времени достоверно показано, что при СКВ чаще, чем в популяции, встречаются HLA-B8, DR2, DR3, а также селективные В-клеточные аллоантигены.

Наличие DR3, как правило, ассоциируется с анти-Ro (SSA) антителами, а DR2 — с дефицитом компонентов комплемента С2 и С4. Достоверное возрастание частоты DR2 и DR3 при СКВ позволяет предполагать, что по крайней мере один из генов, обусловливающий риск возникновения cистемной красной волчанки, фиксирован на 6-й хромосоме, где располагается главный комплекс гистосовместимости. Важно отметить, что связь HLA-антигенов и риска возникновения СКВ варьирует в зависимости от групп больных СКВ, проживающих в различных регионах.

Так, в двух континентальных Европейских клиниках положительная связь cистемной красной волчанки обнаружена с DR3 и не выявлена с DR2, тогда как в Великобритании выше частота DR2, а не DR3. Такие различия, возможно, объясняются значительным изменением популяционных связей, характеризующих разные кавказские этнические подгруппы. Например, доминирующий кавказский гаплотип HLAA3B7DR2 изначально является нордическо-северорусским, тогда как индивидуумы с HLAA1B8DR3 исходно являются североиндоевропейскими.

Среди японцев, например, четкой связи люпусриска с какой-либо из laDR аллелей не выявлено. Таким образом, согласно последним исследованиям, риск заболевания СКВ обусловливается по крайней мере четырьмя независимыми сегрегирующими генами, часть из которых непосредственно связана с определенными иммунными функциями. Генетическая гетерогенность, возможно, обусловливает и клинический полиморфизм СКВ.

Значение гормонального фактора в развитии cистемной красной волчанки привлекает внимание уже с самого начала изучения этого заболевания хотя бы потому, что женщины заболевают значительно чаще, чем мужчины. Известно отрицательное влияние эстрогенов на течение СКВ, что проявляется значительным ухудшением состояния больных в период беременности и непосредственно после родов. У женщин с СКВ повышена эстрогенная активность, а у мужчин обнаружено снижение содержания тестостерона и относительное повышение уровня эстрадиола.

Возрастание частоты развития cистемной красной волчанки у больных с синдромом Клайнфелтера (наследственный гипогонадизм) подтверждает положение о протективной роли андрогенов в отношении СКВ. Изучение спонтанной волчанки у новозеландских мышей показало более раннее начало и тяжелое течение нефрита у мужских особей. Развитие нефрита у них ассоциировалось с переключением синтеза IgM-антител к ДНК на синтез нефритогенных IgG-антиДНК-антител.

Причем синтез IgG-антител у женских особей задерживался введением андрогенов, а мужских — усиливался при их кастрации. A. Steinberg и соавт. (1978) наблюдали значительное улучшение течения нефрита у мышей при лечении антагонистами эстрогена. Показано, что эстрогены подавляют ответ лимфоцитов на фитогемагглютинин и конконавалин Ainvitro.

Эстрадиол усиливает В-клеточную дифференциацию при митогенной стимуляции лимфоцитов, тогда как тестостерон не обладает таким свойством. Известно, что эстрогены подавляют функциональную активность Т-супрессоров у человека и мышей, а также редуцируют естественную киллерную активность лимфоцитов. О связи половых гормонов с иммунокомпетентными органами свидетельствует факт атрофии вилочковой железы у животных при применении гонадотропных гормонов и индуцирование ее гиперплазии при орхиэктомии.

Из факторов окружающей среды, способствующих возникновению СКВ, следует особо отметить: ультрафиолетовое облучение, воздействие бактериальной и уже упомянутой вирусной инфекции, различных лекарственных препаратов. Полагают, что эти факторы оказывают влияние через различные звенья иммунной системы. Например, в эксперименте показано значительное изменение антигенности ДНК под воздействием ультрафиолетового облучения, когда начинают возникать антитела к ДНК. Подобное действие оказывают и бактериальные липополисахариды (потенциальные поликлональные активаторы В-клеток), вызывая образование циркулирующих иммунных комплексов и антител к одно и двуспиральной ДНК.

Таким образом, несмотря на активное изучение cистемной красной волчанки в течение последних десятилетий, не выявлено определенного агента, вызывающего это заболевание, и основной концепцией остается полиэтиологическая, когда любой из факторов начинает действовать под влиянием неблагоприятных условий.

Патогенез

Многочисленными исследованиями установлено, что СКВ — это в основном иммунокомплексное заболевание, для которого характерна неконтролируемая продукция антител, образующих иммунные комплексы, обусловливающие различные признаки болезни, особенно поражение почек и ЦНС. Что касается развития патологических процессов, то пересмотр патогенеза СКВ в последние годы показал немногочисленность постоянных дефектов иммунного ответа и отсутствие их универсальности.

Совершенно очевидно, что в основе патологического процесса лежит дисфункция как Т-, так и В-лимфоцитов, нарушение процессов их взаимодействия. Многочисленными исследованиями подтверждено значительное снижение абсолютного числа Т-лимфоцитов при cистемной красной волчанке, что очевидно по реакциям на различные митогены, а также кожным пробам. Роль различных аутоантител в этом дефекте требует дальнейшего уточнения, однако полагают, что лимфоцитотоксические антитела могут принимать участие в истощении определенных подгрупп лимфоцитов, например селективно удалять субпопуляцию Т-супрессоров.

При более глубоком изучении функции лимфоцитов выявлено снижение естественной киллерной активности (ЕКА) лимфоцитов при СКВ в среднем в 2 раза по сравнению со здоровыми лицами. Изменение количества и функции Т и В-клеток взаимосвязано. J. Kallenberg и соавт. (1982) показали, что обострению СКВ всегда сопутствует большое количество активированных поликлональных В-лимфоцитов. Циркуляция множества антител и аутоантител обусловлена, как полагают в последнее время, именно гиперактивностью В-клеток, продуцирующих эти антитела.

Установлено, что у больных cистемной красной волчанкой в крови и костном мозге возрастает число клеток, секретирующих различные иммуноглобулины, причем при активной СКВ в 10 раз больше клеток, спонтанно секретирующих IgG и IgA, чем у здоровых лиц и больных в неактивную фазу болезни. Исследования Института ревматологии АМН СССР подтвердили корреляцию выраженности нарушений в числе и функции Т и В-клеток с клинически высокой активностью болезни и серологическими изменениями.

Так, при наличии нефрита и других тяжелых висцеритов выявлены более глубокая Т-лимфопения, уменьшение числа В-лимфоцитов с рецептором СЗЬ и увеличение с рецептором C3d, что совпадало с повышением уровня иммунобластов и повышенной бласттрансформацией в ответ на стимуляцию ДНК. При этом в сыворотке крови отмечены высокие титры антинуклеарного фактора и антител к ДНК, криопротеины, гипокомплементемия,

Таким образом, неконтролируемая продукция антител происходит как из-за спонтанной гиперреактивности В-клеток, так и вследствие гиперфункции Т-хелперов на фоне дисфункции Т-супрессоров.

Среди множества антител при СКВ основная роль принадлежит антителам к ДНК, образующим с антигенами циркулирующие иммунные комплексы, которые повреждают органы и ткани. Именно ДНК-содержащие иммунные комплексы выявляют в элюатах из гломерул при активном люпус-нефрите. Более того, показано, что только особые, высокоавидные антитела играют роль в образовании нефритогенных иммунных комплексов. Реже при cистемной красной волчанке обнаруживают иммунные комплексы, содержащие антитела к РНК, Roантигену, однако патогенность этих иммунных комплексов недоказана.

Иногда иммунные комплексы содержат РФ, сконцентрированный в криопротеинах, антирибосомальные и/или антилимфоцитарные антитела. В эксперименте у мышей со спонтанным люпус-нефритом выделены особые иммунные комплексы, содержащие гликопротеин (ГП)70 и антитела к нему. Сывороточный ГП70 подобен по структуре протеину оболочки ретровируса, синтезируется клетками печени и является острофазовым реактантом.

Циркулирующие иммунные комплексы откладываются в субэндотелиальном слое базальной мембраны сосудов многих органов. Место фиксации депозитов (кожа, почки, хориоидальное сплетение, серозные оболочки) определяется такими параметрами антигена или антитела, как размер, заряд, молекулярная конфигурация, класс иммуноглобулинов, комплементфиксирующие свойства. Так, исследованиями последних лет показано, что только определенные антитела к ДНК способны вызвать нефрит, связываясь с негативно заряженной базальной мембраной гломерул. Более того, число нефритогенных антител настолько ограничено, что позволяет выделить антитела — идиотипы.

Отложившиеся в тканях иммунные комплексы вызывают воспалительную реакцию, активируя комплемент, миграцию нейтрофилов, высвобождая кинины, простагландины и. другие повреждающие вещества. Причина, объясняющая, почему образующиеся в норме иммунные комплексы становятся при СКВ повреждающими, не совсем ясна. Вероятно, имеет значение несколько факторов: избыток поступающего антигена и образование клона агрессивных антител на фоне дефекта кооперации Т- и В-клеток, появления слишком большого количества циркулирующих иммунных комплексов, от которых ретикулоэндотелиальная система не успевает очистить организм, а также генетическая предрасположенность.

Многие положения о патогенезе СКВ в целом разъясняются и подтверждаются при исследовании спонтанной модели нефрита у инбредных линий мышей. Мышиная модель нефрита позволяет детальнее изучить различные стороны патогенеза cистемной красной волчанки, в том числе те, которые невозможно изучить у человека. В частности, в эксперименте изучаются не только периферические лимфоциты, но и лимфоциты из основного лимфоидного органа. Кроме того, у животных можно провести гистоморфологические исследования на любом этапе болезни, а быстрая генерация мышей позволяет обеспечить большое число инбредных животных, необходимое для генетических и иммунологических исследований.

Близость механизма развития СКВ у аутоиммунных животных и у людей ассоциируется некоторыми общими этиологическими факторами.

Таким образом, схематическипатогенез СКВ можно представить как воздействие генетических, гормональных и иммунорегуляторных факторов окружающей среды на продукцию антител В-лимфоцитами. Некоторые антитела могут оказывать прямое повреждающее действие на ткани, тогда как другие действуют через иммунорегуляцию Т-клеток, образование иммунных комплексов и активацию комплемента с образованием продуктов его распада, повреждающих ткани.

Классификация cистемной красной волчанки, используемая в нашей стране, разработана В. А. Насоновой (1967, 1989). Она основана на определении варианта течения болезни в зависимости от характера ее начала (острое, подострое или хроническое) и степени активности болезни в соответствии с выраженностью клинических симптомов и уровня лабораторных показателей (I — минимальная, II — умеренная, III — высокая).

При остром течении болезни, помимо высокой температуры тела, уже в ближайшие месяцы развивается полисиндромная картина с вовлечением в процесс жизненно важных органов и систем. Подострое течение характеризуется волнообразностью симптомов (лихорадки, артрита, полисерозита, поражения кожи), которые на протяжении 1—1,5 лет проходят самостоятельно без лечения, однако в последующем поражаются, как правило, почки и/или ЦНС.

При хроническом течении на протяжении многих лет заболевание протекает моноолигосимптомно, среди симптомов могут быть артрит, нарушение свертывающей системы крови, нерезко выраженная протеинурия, судорожные подергивания, эпилептиформные припадки.

Сигидин Я.А., Гусева Н.Г., Иванова М.М.



Источник: medbe.ru

Читайте также

Добавить комментарий