Показатель срб в биохимическом анализе крови повышен

Показатель срб в биохимическом анализе крови повышен

Вельков В.В., кандидат биологических наук
ЗАО «ДИАКОН», Проспект Науки 5, г. Пущино, Московская обл.,142290.
E-mail: RandD@diakon-diagnostics.ru

Обзор отечественной и иностранной литературы, посвященный анализу последних достижений в
области применения С-реактивного белка (СРБ) для диагностики широкого спектра
воспалительных процессов и мониторинга эффективности терапии различных заболеваний.
Особое внимание уделено недавно открытым механизмам участия СРБ в инициации и
развитии атеросклероза и применению метода высокочувствительного измерения базовых концентраций hsСРБ для оценки рисков
сердечно-сосудистых заболеваний. Подчеркивается, что для корректной оценки
сердечно-сосудистых рисков необходимо сочетание высокочувствительного измерения hsСРБ с измерениями
традиционных показателей атеросклероза: общего холестерина, холестеринов,
связанных с липидами высокой и низкой плотности, аполипопротеинов В и АI и триглицеридов.

Предназначается для специалистов в области клинической
лабораторной диагностики и для медицинских работников.

Полный вариант статьи см. на сайте http://www.diakon-diagnostics.ru

«С-реактивный белок? Да он сто лет как известен… Что там
может быть нового? Ну, неспецифический маркер воспалений. На восемь бед – один
ответ. А на какую именно? Уж лучше измерять СОЭ, дешево и сердито. Да и
лечащему врачу ничего долго объяснять не надо…».

Во-первых – не сто лет, а 75. Именно в 1930 г и был он
открыт, когда при изучении белков сыворотки крови обнаружилось, что один из них
содержался только в плазме пациентов, имевших острые заболевания. И, что
особенно важно, в присутствии ионов кальция он связывался с С-полисахаридом
пневмококка. Тогда же и было высказано осторожное предположение: этот белок
как-то участвует в воспалительных процессах. В те времена трудно было даже
представить, какая роль будет уготована С-реактивному белку в медицине и, в
особенности, в клинической лабораторной диагностике.

А во-вторых, лечащему врачу рассказать о современном
применении СРБ для клинической диагностики просто необходимо. Иначе можно
потерять не только лицо, но и больного.

Структура и функции СРБ.

Показатель срб в биохимическом анализе крови повышен

СРБ принадлежит к эволюционно древнему семейству белков,
названному пентраксинами. СРБ состоит из 5 одинаковых субъединиц, нековалентно
связанных между собой. Молекулярная масса каждой субъединицы – 21-23 кДа, что
дает в целом молекулярную массу слегка большую, чем 100000. Каждый из
представителей семейства пентраксинов имеет специфический участок (т.н. «карман»),
в котором находится участок связывания с ионами кальция. Это необходимо для
того, что бы белок, после этого связывал лиганды (в частности, фосфохолин – гидрофобный
компонент клеточных мембран). Другой участок пентраксинов отвечает за
связывание рецепторов и C1q комплемента. Таким образом, одним своим участком
СРБ «опознает врага» – чужеродный антиген, а другим привлекает к нему средства
для его уничтожения. В целом, СРБ имеет много свойств, характерных для
иммуноглобулинов: он связывается с бактериальными полисахаридами и
гликолипидами, с поврежденными мембранами и с экспонированными ядерными
антигенами. А это, в свою очередь, приводит к связыванию с C1q и к активации
классического каскада комплемента что, в результате, вызывает фиксацию расщепленных
продуктов фаголитического комплемента. СРБ также связывается с Fc рецепторами и
повышает фагоцитоз определенных антигенов и микроорганизмов.

В 1983 г было сообщено об обнаружении новой формы СРБ. Оказалось,
что «новая» форма СРБ ускоряла агрегацию тромбоцитов и секрецию серотонина,
модулировала метаболизм арахидоновой кислоты, стимулировала высвобождение
интерлейкина и др. Этот «новый» СРБ, «нео-СРБ», имеет антигенные детерминанты, отличные
от тех, которые имеет нативный СРБ и состоит из свободных мономеров СРБ, а не
из пентамеров. Совсем недавно функциональность СРБ была подтверждена весьма
детально. Как известно, концентрации СРБ резко возрастают при воспалительном
ответе, вызывая коронарные заболевания за счет прямой активации эндотелиальных
клеток. Показано, что для этого процесса необходим переход от нативного
пентамерного СРБ в его мономерные формы (мСРБ). Полагается, что для индукции
провоспалительного процесса необходим переход пентамерной формы СРБ в
мономерную.

А совсем недавно СРБ преподнес еще один сюрприз. Ранее
полагалось, что субъединицы СРБ не гликозилированы (т.е. не содержат
углеводного компонента). Но в 2003 г факт ковалентной модификации СРБ, и притом
двух разных типов, был установлен экспериментально. Оказалось, модификация
может идти как за счет гликозилирования, так и путем укорочение аминокислотной
последовательности с С и N и концов белковой молекулы. Функциональное значение
гликозилирования СРБ, которое происходит при разных патологических процессах,
пока не выяснено. Возможно, что такие формы СРБ имеют такие измененные
функциональные характеристики, как, например, эффективность связывания с
вирусами, бактериями и другими патогенами и, может быть, разную способность
активировать различные пути комплемента.

СРБ – центральный
компонент острой фазы воспалительного процесса.

У человека, как и у других млекопитающих, острая фаза (ОФ)
воспалительного процесса характеризуется прежде всего повышением температуры, изменением
проницаемости сосудов и изменением биосинтетического и метаболического профиля
многих органов. В развитии ОФ участвуют системы всего организма: иммунная,
центральная нервная, эндокринная, сердечно-сосудистая. Оказалось, что один из
центральных участников ОФ – это СРБ. Действительно, при воспалении концентрация
СРБ в плазме крови увеличивается – в 10-100 раз и есть прямая связь между
изменением уровня СРБ и тяжестью и динамикой клинических проявлений воспаления.
Выше концентрация СРБ – выше тяжесть воспалительного процесса, и наоборот.
Именно поэтому СРБ и является наиболее специфичным и чувствительным
клинико-лабораторным индикатором воспаления и некроза. Именно поэтому измерение
концентрации СРБ широко применяется для мониторинга и контроля эффективности
терапии бактериальных и вирусных инфекций, хронических воспалительных
заболеваний, онкологических заболеваний, осложнений в хирургии и гинекологии и
др. Оказалось, разные причины воспалительных процессов по-разному повышают
уровни СРБ.

При вирусных инфекциях, метастазировании опухолей,
вялотекущих хронических и некоторых системных ревматических заболеваниях
концентрации СРБ повышаются до 10-30 мг/л. При бактериальных инфекциях, при
обострении некоторых хронических воспалительных заболеваний (например,
ревматоидного артрита) и при повреждении тканей (хирургические операции, острый
инфаркт миокарда) концентрации СРБ возрастает до 40-100 мг/л (а иногда и до 200
мг/л). Тяжелые генерализованные инфекции, ожоги, сепсис повышают СРБ почти
запредельно – до 300 мг/л и более. Но при воспалениях вместе с СРБ повышаются
концентрации и других белков.

О чем предупреждает
высокий СРБ?

Для диагностики и для мониторинга течения хронических
процессов весьма целесообразно следить за изменением концентрации не только
СРБ, но и за изменениями уровней более медленно реагирующих маркеров ОФ: альфа1-кислого
гликопротеида (орозомукоида) и К-ингибитора протеиназ.
Наблюдение только за одним маркером воспаления рискованно; у некоторых больных
возможен дисгармоничный острофазный ответ. Более
того, повышенное потребление в организме гаптоглобина,
СЗ-компонента комплемента, фибриногена может
указывать на наличие другого патологического процесса, сопровождающего
воспаление. Включение в исследование негативных белков ОФ, таких как альбумин, трансферрин, позволяет получить дополнительные данные
о хроническом процессе, общем катаболизме белков, о вовлеченности сосудов
развитие патологии.

– При острых заболеваниях:

Бактериальная инфекция.
Именно при ней наблюдаются самые высокие уровни СРБ (100
мг/л и выше). При эффективной терапии концентрация СРБ снижается уже на
следующий день, а если этого не происходит, с учетом изменений уровней СРБ
решается вопрос о выборе другого антибактериального лечения.

Сепсис у новорожденных.
При подозрении на сепсис у новорожденных концентрация СРБ более 12 мг/л – это показание для немедленного начала противомикробной терапии. Но следует учитывать, что у
части новорожденных бактериальная инфекция может и не сопровождаться резким
повышением концентрации СРБ.

Вирусная инфекция.
При ней СРБ может повышаться лишь незначительно (меньше 20 мг/л), что
используется для дифференцирования вирусной инфекции от бактериальной. У детей с менингитом СРБ в концентрации выше 20
мг/л – это безусловное основание для начала антибиотикотерапии.

Нейропения. При нейропении у взрослого пациента уровень СРБ более 10
мг/л может оказаться единственным объективным указанием на наличие
бактериальной инфекции и на необходимость применения антибиотиков.

Послеоперационные
осложнения
. Если в течение 4-5 дней после
хирургической операции СРБ продолжает оставаться высоким (или увеличивается),
это указывает на развитие осложнений (пневмонии, тромбофлебита, раневого
абсцесса).

Сопутствующие
бактериальные инфекции.
При любых заболеваниях либо после операции
присоединение бактериальной инфекции, будь то местный процесс или сепсис,
сопровождается повышением уровней белков ОФ, концентрация СРБ становится
большей, чем 100 мг/л. При этом повышаются также альфа1-антитрипсин
и орозомукоид.

Некроз тканей.
Некроз тканей вызывает острофазный ответ,
аналогичный тому, который возникает при бактериальной инфекции. Острофазный
ответ возможен при инфаркте миокарда, при опухолевых некрозах тканей почки,
легкого, толстого кишечника. Если при высоком уровне белков ОФ не удается
обнаруживать явных признаков воспаления, это четкое указание, что больного
следует обследовать на наличие злокачественного заболевания

– При контроле эффективности лечения хронических заболеваний:.

Системные
ревматические заболевания.
При них резко увеличиваются уровни целого
спектра белков ОФ, а уменьшение их концентрации при ревматоидном
артрите
четко указывает на эффективность лечения. При системном васкулите отслеживание СРБ – это объективный тест, позволяющий минимизировать дозы стероидов.

Воспалительные
заболевания желудочно-кишечного тракта.
Болезнь
Крона сопровождается сильной ОФ, но при неспецифическом язвенном колите ОФ
незначительна. При функциональных расстройствах белки ОФ обычно не увеличены.

Злокачественные
опухоли
. В этих случаях возможны различные изменения уровней белков ОФ, это
зависит от присоединения инфекции, от некроза тканей, от нарушения функций
органов вследствие возникновения непроходимости респираторных путей или
желудочно-кишечного тракта, от влияния иммуносупрессии
и химиотерапии. Массивный острофазный ответ
наблюдается при некрозе солидных опухолей. Лимфомы,
напротив, редко сопровождаются тканевым некрозом и изменением спектра белков
плазмы. При миеломе возможна очень сильная ОФ,
вызванная повышенным синтезом ИЛ-6 опухолевыми клетками – это плохой прогностический
признак.

Вторичный амилоидоз.
Повышение уровня СРБ коррелирует с развитием почечных осложнений.

Отторжение трансплантата. При отторжении сердечного аллотрансплантанта высокий СРБ коррелирует с
инфекционными осложнениями, но не свидетельствует об отторжении как о таковом.
А вот при отторжении почечного трансплантата сильный острофазный ответ – один из ранних индикаторов отторжения.

Таким образом, значительное повышение уровня СРБ и других
белков ОФ может достаточно четко указывать как на диагноз, так и на эффективность
проводимой терапии. Но этим клинической значение определений концентраций СРБ
далеко не исчерпывается. В 1680 г Антуан Ван Левенгук увеличил чувствительность
человеческого глаза в 270 раз и, заглянув в микроскоп, увидел жизнь в
совершенно новом измерении. То же самое произошло и с СРБ, когда в 1994-1997
гг. был открыт новый высокочувствительный метод измерения его концентраций.

HsСРБ – высокочувствительный
метод измерения концентрации СРБ.

Классические методы определения концентрации СРБ в
плазме/сыворотке крови – это радиальная иммунодиффузия, иммунотурбидиметрия и
нефелометрия. Повышенные концентрации СРБ, которые определяются при патологии,
находятся в интервале 5-500 мг/л и более, т.е. лежат в пределах диапазона
концентраций, определяемых указанными методами. И весьма долго диагностическое
значение СРБ соотносили именно с показателями, превышающими 5 мг/л. А при
концентрации СРБ меньше 5 мг/л констатировали отсутствие системного воспалительного
ответа, и вообще точное определение концентрации СРБ не считали клинически
значимым. Но только до тех пор, пока для повышения чувствительности анализа
антитела к СРБ стали иммобилизовывать на частицах латекса. Это увеличило
чувствительность определения СРБ примерно в 10 раз. И нижняя граница области
определения СРБ при использовании высокочувствительной (hs – high sensitive) иммунотурбидиметрии
с латексным усилением теперь составляет примерно 0,5 мг/л. В результате в
лабораторную практику были внедрены наборы, позволяющие определять концентрации
СРБ, которые раньше считались «нормальными», «следовыми» или просто «фоновыми.
Сейчас такие концентрации называют базовыми.

Базовая концентрация СРБ – этот тот его уровень, который
стабильно выявляется у практически здоровых лиц, а также у пациентов при
отсутствии острого воспалительного процесса или вне обострения заболевания.
Именно для определения базовых уровней СРБ используют методы hsСРБ.

Вот основные причины, которые привели к широкому распространению
метода hsСРБ:

1) hsСРБ прост и применим даже амбулаторных условиях;

2) результаты определения hsСРБ в свежей, в хранившейся и в замороженной плазмах,
практически не отличаются;

3) в отличие от короткоживущих цитокинов, для которых характерны суточные
колебания концентраций, уровни hsСРБ достаточно стабильны из-за относительно
длительного периода его полувыведения из организма;

4) метод hsСРБ стандартизован, имеются стандарты, аттестованные ВОЗ и надежные
контрольные материалы.

О чем говорят
изменения базовых концентраций СРБ?

Сердечно-сосудистые заболевания. В результате многочисленных и
широкомасштабных исследований установлено, что измерения базовых уровней СРБ
имеет прогностическое значение, которое: позволяет оценить степень риска
развития:

– острого инфаркта миокарда,

– мозгового инсульта и

– внезапной сердечной смерти у лиц, не страдающих сердечно-сосудистыми
заболеваниями.

При базовых концентрациях СРБ (мг/л)

– меньших 1,0 – риск сосудистых осложнений (острый инфаркт миокарда,
инсульт) – минимальный,

– при 1,1-1.9 – низкий,

– при 2,0-2,9 – умеренный,

– при бОльших, чем 3 мг/л – высокий.

В целом, уровни hsСРБ от 3 до 10 мг/л – признак вялотекущего
воспалительного процесса и связан с высоким риском сердечно-сосудистых
заболеваний. Для стратификации рисков сердечно-сосудистых заболеваний значимым
является уровень СРБ, не превышающий 10 мг/л. Если уровень СРБ выше – он связан
с острым воспалением, хроническим заболеванием, травмой и др.

При остром коронарном
синдроме
дестабилизацию (разрыв) атеромы и образование тромба связывают с
процессами воспаления. У больных нестабильной стенокардией повышенный базовый
уровень hsСРБ встречается значительно чаще (у 70% пациентов), чем при
стенокардии напряжения (у 20% больных). Более того, среди больных с
нестабильной стенокардией, у которых развился острый инфаркт миокарда, уровень
hsСРБ был повышен (> 3 мг/л) практически у всех (98%) пациентов.

Риск ранней
летальности
. При стратификации риска ранней (до 14 дней) летальности у
больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда наиболее
информативно сочетанное определение hsСРБ и уровня сердечного тропонина Т.
Повышение этих обоих маркеров риска (hsСРБ > 1,55 мг/л, тропонин Т > 0,1
мг/л) указывает на высокий риск летального исхода. Уровни hsСРБ< 1,55 мг/л и
тропонина Т < 0,1 мг/л – указывают на минимальный риск.

Осложнения после
кардиохирургии
. У таких больных исходно повышенный hsСРБ связан с риском
ранних отсроченных осложнений после операции коронарного шунтирования. При
ангиопластике со стентированием коронарных артерий у больных ишемической
болезнью сердца (ИБС) высокий исходный уровень hsСРБ связан с более высоким
риском последующего рестеноза. О связи уровня hsСРБ с риском осложнений после
инвазивного лечения ИБС свидетельствует следующее: только у 12% пациентов с
рестенозом коронарных артерий, развившимся после ангиопластики со
стентированием, уровень hsСРБ был < 5 мг/л (в сочетании с нормальным уровнем
церулоплазмина, >2 г/л). У всех больных с уровнем hsСРБ > 9 мг/л (в
сочетании со сниженным уровнем церулоплазмина <0,2 г/л), развился рестеноз
коронарных артерий.

Трансплантация сердца.
У таких больных болезнь коронарных артерий трансплантированного сердца – главная
причина смерти спустя год и более после пересадки. Оказалось, что в развитии
этой патологии также значимы процессы хронического воспаления в сосудах сердца.
Повышение базового уровня hsСРБ вдвое увеличивает риск недостаточности
трансплантата на 36%. А прогрессирующая форма болезни коронарных артерий
пересаженного сердца сопровождается более высокими базовыми уровнями hsСРБ в
плазме.

Первичная и вторичная
профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений.
Несмотря на
то, что hsСРБ является независимым предиктором риска сердечно-сосудистых
заболеваний и осложнений, анализ большого количества данных выявил корреляции
между уровнем hsСРБ и рядом классических факторов риска (таких. как курение,
ожирение, инсулинорезистентность и др.). Базовый уровень СРБ может определять
эффективность лечения сердечно сосудистых заболеваний и их осложнений. При отказе от курения, регулярной
физической нагрузке, умеренном потреблении алкоголя, лечении ожирения снижается
базовый уровень hsСРБ и снижается коронарный риск. Прием аспирина для
профилактики сосудистых осложнений эффективен только у лиц с исходно повышенным
базовым уровнем hsСРБ. Прием статинов с целью профилактики ИБС также эффективен
у лиц с повышенным базовым уровнем hsСРБ.

В целом, hsСРБ – это независимый и сильный предиктор острого
инфаркта миокарда у практически здоровых лиц среднего возраста и обоего пола, у
пожилых, у больных ИБС. Но особо подчеркнем: наибольшее прогностическое
значение имеет совместное определение hsСРБ и индекса атерогенности (hsСРБ +
оХс/Хс-ЛВП), общий холестерин/холестрин высокой плотности.

Атеросклероз. Если
раньше считалось, что это заболевание обусловлено нарушениями метаболизма и
транспорта липидов, то сейчас стало очевидным – большую роль в атерогенезе,
включая инициацию, развитие повреждения сосудистой стенки, нестабильность
атеромы и возникновение тромботических осложнений, играет воспаление. Согласно
текущей концепции атерогенеза, атеросклероз – это длительное, вялотекущее
хроническое воспаление в интиме сосуда. Это делает понятной связь между
медиаторами воспаления и факторами риска развития атеросклероза. Малоактивное,
вялотекущее воспаление, которое обнаруживается по изменению hsСРБ, прогнозирует
риск развития атеросклеротических осложнений. При определении уровня hsСРБ,
характеристики метода (теста) могут существенно влиять на применение этого
параметра в практике. Кровь для измерения hsСРБ может быть взята как натощак,
так и после еды у метаболически стабильных пациентов. Определение hsСРБ
проводят в дублях, желательно повторное измерение через две недели. При
интерпретации результатов определения hsСРБ следует придерживаться следующих
рекомендаций:

– при hsСРБ < 1 мг/л – риск атерогенеза низкий;

– при hsСРБ 1-3 мг/л – риск средний,

– при hsСРБ > 3 мг/л – риск высокий.

Если уровень hsСРБ оказывается > 10 мг/л, измерение
повторяют и проводят обследование пациента для выявления инфекционных и
воспалительных заболеваний.

В целом, базовый уровень hsСРБ несет самостоятельную
прогностическую информацию и дополняет данные традиционных факторов риска
атерогенеза.

Могут ли мутации в
гене СРБ, повышающие его базовый уровень, быть фактором кардиоваскулярного
риска?

В 2005 г опубликовано сразу несколько статей, согласно
которым некоторые мутации в гене СРБ (в особенности, некоторые мутации его
промотора) приводят к повышению его базового уровня в плазме и, что
существенно, независимо от традиционных факторов кардиоваскулярного риска. Одна
из мутаций в промоторе гена СРБ оказалась сильно связанной с повышенными
уровнями СРБ преимущественно у лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Однако
никакой разницы по частотам этого аллеля (варианта гена) между постинфарктными
пациентами и контрольной группой найдено не было. Может быть, с риском
инфарктов и с риском не тяжелых кардиоваскулярных проблем связаны разные
мутации в разных областях гена СРБ? В результате длительных и широкомасштабных
исследований (наблюдали 3790 лиц, возраст которых в начале наблюдения был от 7 до
15 лет) была выявлена связь между мутациями в промоторной области гена СРБ,
уровнем СРБ в плазме и кардиоваскулярным риском. Обнаружены мутации, сильно
связанные с повышенными уровнями СРБ в плазме лиц с кардиоваскулярными
проблемами. Однако авторы полагают, что на данный момент, вопрос, является ли
генетически обусловленное повышение СРБ маркером кардиоваскулярных заболеваний
или их казуативным агентом четкого ответа пока не имеет. Но, по мнению авторов,
полученные ими результаты могут свидетельствовать в пользу того, что СРБ – все
же казуативный агент. Мутационные замены в промоторе предопределяют уровни СРБ на
протяжении всей жизни независимо от других факторов, коррелирующих с
повышенными уровнями СРБ (в особенности, независимо от индекса массы тела).
Полагается, что если СРБ – казуативный агент кардиоваскулярных заболеваний, то
его генетические варианты, связанные с повышенным СРБ, должны быть связаны и с
повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. В данное время средний
возраст исследованной когорты составляет 42 года и поэтому количество
зарегистрированных сердечно-сосудистых эпизодов, которые в ней произошли, еще
недостаточно, чтобы дать окончательный ответ. Авторы заключают, что мутации в
промоторе гена СРБ, существенно влияющие на базовый уровень СРБ в плазме, следует
принимать во внимание тогда, когда риски оцениваются с помощью hsСРБ. И, более
того, полагают необходимой разработку молекулярно-генетических тестов для
скрининга различных аллелей (вариантов) гена СРБ, что позволит стратифицировать
здоровых людей на группы, согласно их высокому или низкому риску по отношению к
воспалительным заболеваниям

СРБ: перспективы
применения и изучения.

Массовые измерения уровней СРБ, проведенные в последнем
десятилетии для целей лабораторной клинической диагностики, а так же изучение
структуры и многочисленных функций этого белка привели к новым представлениям
как о его диагностической ценности, так и о его участии в возникновении и
развитии некоторых патологий. Стало еще более очевидным, что измерения
концентраций СРБ, в особенности – его базовых концентраций, тестируемых с
помощью hsСРБ теста, должны проводится в комплексе с измерениями других
биохимических и иммунологических показателей, выбор которых может диктоваться
многими факторами. Результаты таких комплексных анализов имеют большое значение
не только для конкретного лечащего врача, но и, будучи обобщенными и
опубликованными, могут иметь важное значение для разработки различных
специализированных диагностических наборов, включающих измерение, как СРБ, так
и hsСРБ.

Особенно многообещающим представляется изучение механизмов
модификаций СРБ (гликозилирование, изменение аминокислотных
последовательностей), происходящих при различных патологиях. Не исключено, что
разные модифицированные формы СРБ удастся соотнести с конкретными формами
патологий и/или с их количественными проявлениями. А это, в свою очередь, может
привести к созданию более чувствительных и/или более специфических
диагностических тестов. И более того, это может привести к созданию новых
терапевтических средств, направленных на инактивацию тех свойств СРБ, которые
могут приводить к возникновению и развитию патологий, им вызываемых.

Интернет-журнал «Коммерческая биотехнология»
http://www.cbio.ru/ 



Источник: cbio.ru

Читайте также

Добавить комментарий