Периферический рак легких анализ крови

Периферический рак легких анализ крови


3,1 Лечение больных немелкоклеточным раком легкого.

3,1,1.

Хирургическое лечение.
 Основным методом лечения рака легкого является хирургический. Объем операции определяется распространенностью опухолевого процесса, функциональным состояние пациента. Радикальную операцию удается выполнить только у 10–20% всех заболевших. 5-летняя выживаемость при всех формах рака легкого составляет 20–25%.
 Хирургическое лечение больных раком легкого подразумевает удаление органа (пневмонэктомия) или его анатомическую (билобэктомия, лобэктомия, сегментэктомия) и неанатомическую (сублобарную) резекцию с очагом болезни, внутрилегочными, корневыми и средостенными лимфатическими узлами.
 Медиастинальная лимфодиссекция (удаление клетчатки с лимфатическими узлами регионарных зон метастазирования) является обязательным этапом операции независимо от объема удаляемой легочной ткани [А]. Смыслом медиастинальной лимфодиссекции является превентивное удаление клетчатки и лимфоузлов средостения. Операция должна выполняться острым путем.
 Стандартным объемом операции на лимфатических путях средостения следует считать систематическую медиастинальную ипсилатеральную лимфодиссекцию выполняемую вне зависимости от объема удаления легочной паренхимы и величины лимфатических лимфоузлов.
 В процессе операции справа – широко открывается правый отдел средостения, чему помогает перевязка дуги непарной вены, обнажается правая и передняя поверхности трахеи (в том числе в области бифуркации трахеи с визуализацией левого главного бронха), для этого верхняя полая вена отводится кнутри. Верхней границей является обнаженный брахиоцефалический ствол аорты, левой – правая полуокружность восходящей аорты, нижней – трахеобронхиальный угол. Следует сохранить основной ствол н. Вагус. Обязательно удаляется клетчатка переднего средостения с визуализацией проксимального отдела левой брахиоцефалической вены.
 Операция слева подразумевает удаление парааортальных, субаортальных, левых нижних паратрахеальных лимфоузлов, обнажение верхней полуокружности аорты и удалением клетчатки по ходу начальных отделов общей сонной и подключичной артерий. Обязательна перевязка (пересечение) Баталовой связки, что позволяет удалить претрахеальные лимфоузлы, выполнить частичную ревизию правой паратрахеальной области. В объем этой операции входит широкое рассечение медиастинальной плевры и удаление клетчатки переднего средостении с визуализацией на протяжении левой брахиоцефалической вены.
 Независимо от стороны операции удаляются бифуркационные, параэзофагеальные и лимфоузлы легочной связки соответствующих сторон.
 Расширенная медиастинальная лимфодиссекция (систематическая), тд; увеличение объема больше описанного (стандартного), подразумевает использование трансстернального доступа с удалением паратрахеальной клетчатки справа и слева, в том числе – выше слияния правой и левой брахиоцефалических вен и надключичных областей. Такая операция не может быть рекомендована к широкому применению в практике и целесообразность ее использования требует специального обсуждения [А, I].
 По характеру выполнения операции подразделяют на радикальные и паллиативные. Под радикальной операцией (R0) подразумевают онкологически обоснованное удаление пораженного органа или его резекцию в пределах здоровых тканей с клетчаткой и лимфатическими узлами зон регионарного метастазирования, включая средостенные.
 Радикальность вмешательства обязательно подтверждают результатами срочного (интраоперационного) и планового морфологического исследований тканей по краю резекции.
 Операцию считают паллиативной при микроскопическом (R1) выявлении опухолевых клеток по линии резекции бронха, сосудов, легочной ткани, дополнительно резецированных структур и органов, а также визуально (R2) определяемой опухоли в оставшейся части легкого, на органах и структурах средостения, плевре, при опухолевом плеврите или перикардите, неполном удалении метастатических внутригрудных лимфатических узлов. [1, 2, 7-12].
 В последние годы широкое применение при клинической I стадии болезни получили анатомические резекции легкого с медиастинальной лимфодиссекцией из малоинвазивных хирургических доступов. Непосредственные результаты таких вмешательств, превосходят таковые после операций из торакотомии, а онкологические результаты не уступают вмешательствам из открытых доступов [7, 9, 11, 12].
 Рекомендации по объему хирургического лечения.
 • Минимальным онкологически обоснованным объемом операции рекомендовано считать лобэктомию, билобэктомию или пневмонэктомию с ипсилатеральной медиастинальной лимфодиссекцией.
 Уровень убедительности рекомендаций. A (уровень достоверности доказательств — I).
 • При периферических опухолях до 1,5 см и низких функциональных кардио- респираторных резервах рекомендуется выполнение анатомической сегментэктомии.
 Уровень убедительности рекомендаций. B (уровень достоверности доказательств — II).
 • Cублобарные резекции (атипичная резекция, сегментэктомия) сопряжены с увеличением частоты местного рецидива и ухудшением отдаленных результатов на 5-10 % [13].
 Уровень убедительности рекомендаций. B (уровень достоверности доказательств — III).
 Хирургическое лечение при раке легкого I клинической стадии.
 • При раке легкого I клинической стадии рекомендуется хирургическое вмешательство.
 Уровень убедительности рекомендаций. А (уровень достоверности доказательств — ???).
 Стандартный объём операции аналогичен более распространенным формам и включает анатомическую резекцию легкого (лобэктомия, билобэктомия) с ипсилатеральной медиастинальной лимфодиссекцией.
 Торакоскопическая лобэктомия и билобэктомия с медиастинальной лимфодиссекцией при I стадии рака легкого обеспечивает лучшие непосредственные результаты и не ухудшает прогноз (IA)Торакоскопические операции при клинической I стадии рака легкого могут быть рекомендованы как стандартный вариант хирургического лечения наряду с обычными открытыми вмешательствами (А).
 Рекомендации к применению хирургического лечения как самостоятельного метода или компонента комбинированного и комплексного.
 · Больные немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) 0-IIIА клинической стадии считаются операбельными с учетом функциональных показателей [В]. При полноценном предоперационном обследовании доля больных, признанных интраоперационно неоперабельными, не превышает 5-10% [C].
 · Больным НМРЛ 0-II (N0) рекомендуется хирургический метод лечения при условии соблюдения требований к радикальной операции [В].
 · Больным НМРЛ II (N1) стадии рекомендована адьювантная лекарственная противоопухолевая терапия [В]. Предоперационное противоопухолевое лечения у данной группы пациентов не рекомендовано [В].
 · Больные с клинической IIIA стадией считаются условно операбельными, им рекомендовано комбинированное лечение с применением химиотерапии [А] или лучевой терапии [С], возможно – комплексным (трехкомпонентным) [В].
 · Больные НМРЛ IIIB (N0-1) стадии считаются условно операбельными в плане комбинированного лечения [С].
 · Больные НМРЛ IIIB (N2) стадии, обусловленной врастанием в клетчатку средостения, предсердие, адвентицию аорты считаются условно операбельными в плане комбинированного и комплексного лечения [D].
 · Больные НМРЛ IIIВ (N3) и IV стадиями считаются неоперабельными [В].
 · Кроме индивидуализации применения хирургического лечения у больных с условно операбельными стадиями им рекомендовано оперативное лечение в паллиативном варианте при наличии жизнеугрожающих осложнений опухоли — кровотечение, распад легкого, ателектаз с септическим воспалением и другие.

3,1,2.

Лучевая терапия.
 Лучевую терапию применяют как самостоятельное лечение, а также в сочетании с хирургическим или химиотерапевтическим методом.
 • Радикальная лучевая терапия рекомендуется больным I-II стадиями НМРЛ при функциональной неоперабельности, высоком риске хирургических осложнений и отказе пациента [В].
 • Адъювантная лучевая терапия больным НМРЛ 0-IIB (N0) стадии после радикальных операций не рекомендуется [A].
 • При T1-2N0 рекомендуется проведение стереотаксической гипофракционной радиотерапии с использованием крупных доз за фракцию (РОД 7 — 12Гр, СОД 56 – 48Гр) [В]. Лечение проводится с использованием методик контроля за дыханием.
 • При II стадии заболевания в случае невозможности проведения хирургического лечения рекомендуется химиолучевая терапия, или лучевая терапия, или химиотерапия.
 Дистанционная лучевая терапия.
 Первичная опухоль.
 Конформная лучевая терапия РОД 2 Гр, СОД 60 Гр (КТ, ПЭТ).
 Регионарные лимфатические узлы.
 Конформная лучевая терапия РОД 2Гр, СОД 40-45Гр (КТ, ПЭТ).
 • Лучевая терапия при нерадикальной операции (R+) уменьшает риск рецидива [C].
 • Химиолучевая терапия увеличивает продолжительность жизни больных неоперабельным раком легкого (N2/3) [A].
 • Паллиативная лучевая терапия рекомендуется для предупреждения или контроля симптомов заболевания (боль, кровотечение, обструкция).
 • Лучевая терапия на изолированные метастазы (например, головной мозг, надпочечники, легкие) может увеличивать продолжительность жизни ограниченной группе больных (удовлетворительное состояние, олигометастатический процесс).

3,1,3 Лекарственное противоопухолевое лечение больных НМРЛ Адъювантная терапия.

 Адъювантная ХТ проводится в дополнение к локальным (хирургическому и лучевому ) методам лечения и позволяет снизить риск рецидива болезни. При планировании адъювантной химиотерапии необходимо оценить стадию заболевания, прогноз, ожидаемую пользу, сопутствующие заболевания и возможные осложнения и их влияние на качество жизни, а также учесть предпочтения пациента. Возраст сам по себе не является ограничением при отсутствии противопоказаний из-за сопутствующих заболеваний.
 При опухолях небольших размеров в сочетании с отсутствием региональных метастазов, являющихся прогностически благоприятными, адъювантная химиотерапия обладает минимальной эффективностью.
 При проведении адъювантной химиотерапии следует использовать стандартные режимы с соблюдением оптимальной дозовой интенсивности, по возможности избегать необоснованных редукций доз препаратов, увеличения интервалов между курсами, уменьшения числа курсов.
 • После радикальных операций, начиная с IB стадии НМРЛ, рекомендовано проведение адъювантной ХТ, которая улучшает безрецидивную и общую 5-летнюю выживаемость. [14-16].
 • Адъювантную ХТ рекомендовано начинать не позднее 8 недель после операции при восстановлении пациента (ECOG 0–1). Рекомендуется использовать любые платиносодержащие комбинации с включением химиопрепаратов III поколения или этопозида**, всего проводится 4 цикла лечения (таблица 2). Наиболее изученными и часто применяемыми комбинациями являются сочетания винорелбина** и цисплатина**, гемцитабина** и цисплатина**, паклитаксела** и карбоплатина**.
 • При неплоскоклеточном НМРЛ рекомендовано применение режима пеметрексед** + цисплатин**. При противопоказаниях к назначению цисплатина** рекомендовано использовать карбоплатин**.
 Таблица 2. Режимы адъювантной и неоадъювантной химиотерапии НМРЛ.

Винорелбин** 25-30 мг/м2 в/в (или 60-80 мг/м2 внутрь) в 1-й и 8-й день + цисплатин** 75 в/в в 1-й день 21-дневного цикла; до 4 циклов.
Этопозид** 100 мг/м2 в/в в 1-й, 2-й и 3-й день + цисплатин** 75 мг/м2 в/в в 1-й день 28- дневного цикла; до 4 циклов.
Паклитаксел** 175-200 мг/м2 в/в в 1-й день + карбоплатин** AUC 5–6 в/в в 1-й день 21- дневного цикла, до 4 циклов.
Доцетаксел** 75 мг/м2 в/в в 1-й день + цисплатин** 75 мг/м2 в/в в 1-й день 21-дневного цикла; до 4 циклов.
Гемцитабин** 1000 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й день + цисплатин** 75 мг/м2 в/в в 1-й день 21- дневного цикла; до 4 циклов.
Пеметрексед** 500 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й день 21-дневного цикла + цисплатин** 75 мг/м2 в/в в 1-й день; до 4 циклов с премедикацией фолиевой кислотой** и витамином В12 за 5–7 дней до начала каждого цикла (только неплоскоклеточный НМРЛ)

 • Таргетная терапия в адъювантном режиме не рекомендуется. Рекомендуемые режимы адъювантной ХТ представлены в табл. 1.
 • Послеоперационная ЛТ у больных с R0 резекцией не рекомендуется к проведению.
 • В случае невозможности проведения/отказа от хирургического лечения и/или ЛТ паллиативную ХТ рекомендуется применять как самостоятельный вид ( см Лекарственное лечение больных с IV стадией).
 • Больным с IA стадией адъювантная ХТ не рекомендована.
 • Больным с IB стадией рекомендовано наблюдение или адъювантная ХТ для группы высокого риска: опухоли 4 cм, вовлечение висцеральной плевры, сосудистая инвазия, низкая степень дифференцировки, хирургическое лечение в объеме атипичной резекции, Nх, возраст моложе 75 лет.
 II–IIIА стадии.
 • При II стадии заболевания в случае невозможности хирургического лечения рекомендуется химиолучевая терапия, или ЛТ, или химиотерапия.
 • При исходно нерезектабельной опухоли у больных в удовлетворительном общем состоянии (по шкале ECOG 0–1 балл) на первом этапе рекомендуется одновременная химиолучевая терапия; при состоянии по шкале ECOG 2 балла предпочтительнее последовательное использование двух методов: ЛТ с последующими 3–4 консолидирующими курсами ХТ.
 • Неоадъювантная химиотерапия (2 курса) рекомендуется у пациентов с IIIA стадией за счет N2 (доказанный морфологически или при ПЭТ/КТ) в качестве этапа комбинированного лечения [17]. Операцию рекомендуется выполнять не позднее 3-4 недель от последнего введения химиопрепаратов.
 • Адъювантная химиотерапия рекомендуется во всех случаях N+ при отсутствии противопоказаний. Следует учитывать ослабленное состояние больных после операции.
 IIIB стадии (неоперабельные).
 • Химиолучевая терапия рекомендуется в качестве стандартного подхода при лечении больных местнораспространенным (неоперабельным) НМРЛ.
 • Одновременная химиолучевая терапия дает лучшие результаты по сравнению с последовательной, однако она более токсична и рекомендуется только больным в удовлетворительном общем состоянии (по шкале ECOG 0-1 балл) [18].
 Уровень достоверности доказательств. I (уровень достоверности доказательств — ???).
 • При исходно нерезектабельной опухоли на первом этапе рекомендуется одновременная химиолучевая терапия больным с ECOG 0–1. При состоянии по шкале ECOG 2 рекомендуется последовательное применение химио- и лучевой терапии. Планируемая СОД должна быть не менее 60 Гр.
 Дистанционная лучевая терапия.
 Первичная опухоль.
 Конформная лучевая терапия РОД 2 Гр, СОД 60Гр (КТ, ПЭТ).
 Регионарные лимфатические узлы.
 Конформная лучевая терапия РОД 2Гр, СОД 40-45Гр (КТ, ПЭТ).
 • Рекомендуется следующий оптимальный объем ХТ в составе химиолучевой терапии – еженедельное введение паклитаксела** и цисплатина**/карбоплатина**. При невозможности использовать эти комбинации рекомендуется применение комбинации этопозида** и цисплатина**/карбоплатина** в еженедельном режиме. Рекомендуется применение стандартной химиотерапии (паклитаксел** + карбоплатин** 1 раз в 3 недели, пеметрексед** + цисплатин** 1 раз в 3 недели) одновременно с ЛТ.
 Таблица 3. Режимы, часто применяемые в лечении IIIА, IIIB стадии НМРЛ в комбинации с лучевой терапией.

Этопозид** 50 мг/м2 в 1-5 й, 29-33-й дни в/в + цисплатин 50 мг/м2 в 1-й, 8-й, 29, 36 дни одновременно с ЛТ Паклитаксел** 50 мг/м2 в 1-й, 8-й, 15-й дни в/в + карбоплатин** AUC-2 в 1-й, 8-й, 15-й дни в/в кап одновременно с ЛТ + 2 курса консолидирующей ХТ (паклитаксел 175-200 мг/м2 в/в в 1-й день+карбоплатин AUC 5-6 в/в кап в 1-й день, интервал 3 недели)
Пеметрексед 500 мг/м2 в 1-й день+карбоплатин AUC 5 в/в кап в 1-й день каждые 3 неделиХ4 курса одновременно с ЛТ (при неплоскоклеточном НМРЛ)
Пеметрексед 500 мг/м2 в/в кап в 1-й день+цисплатин 75 мг/м2 в/в кап в 1-й день каждые 3 неделиХ3курса одновременно с ЛТ (при неплоскоклеточном НМРЛ)

 • При IIIB стадии рекомендуется использовать 2-х-компонентные платиновые комбинированные режимы ХТ (таблица 3). При противопоказаниях к химиолучевому лечению рекомендуется проводить системную ХТ ( см Химиотерапия первой линии при IV стадии).
 IV стадия.
 Лечение больных IV стадией НМРЛ следует расценивать только как паллиативное. Оно может увеличивать продолжительность жизни, улучшать ее качество и эффективно контролировать симптомы болезни. Раннее начало поддерживающей и сопроводительной симптоматической терапии увеличивает продолжительность жизни. Лечение назначается с учетом предиктивных и прогностических факторов.
 Гистологический вариант опухоли и молекулярно-генетические характеристики являются важными факторами выбора варианта лечения.
 • При выявлении активирующих мутаций гена EGFR (19 и 21 экзоны) или транслокаций ALK, ROSI, мутации BRAF рекомендуется назначение таргетной терапии [19]. ( см Молекулярно-направленная терапия НМРЛ EGFR +, ALK/ROS1+). , BRAF (+).
 Уровень достоверности доказательств. I (уровень достоверности доказательств — ???).
 • При отсутствии драйверных молекулярно-генетических нарушений рекомендуется новая опция лечения распространенного НМРЛ – иммунотерапии (пембролизумабом**), для чего необходимо исследование экспрессии PD-LI опухолевыми клетками с использованием валидированного теста; при назначении ниволумаба** или атезолизумаба во второй линии терапии исследования экспрессии PD-LI не требуется ( см раздел 2,3,2,1). В остальных случаях рекомендуется проведение ХТ или ХТ+иммунотерапия (при неплоскоклеточном НМРЛ) ( см химиотерапия первой линии при IV стадии).
 Молекулярно-направленная терапия НМРЛ EGFR +, ALK/ROS1+, BRAF (+) при IV стадии.
 Молекулярно-направленная терапия НМРЛ EGFR +, ALK/ROS1+, BRAF (+) при IV стадии.
 • Для пациентов с мутациями гена EGFR в 19 или 21 экзонах в качестве терапии первой линии рекомендуются ингибиторы тирозинкиназы EGFR (гефитиниб**, эрлотиниб**, афатиниб**, осимертиниб**) [20,21]. При выявлении мутации EGFR в 19 (Del) экзоне назначение афатиниба** в первой линии лечения позволяет увеличить общую выживаемость в сравнении с химиотерапией. Афатиниб является препаратом выбора при редких мутациях в гене EGFR.
 • Если мутация EGFR выявлена после начала ХТ первой линии, ХТ рекомендуется завершить (при эффективности – после 4 курсов) и перейти на ингибиторы тирозинкиназы EGFR ( 3).
 • При транслокации ALK/ROS1 (методы диагностики – FISH, ИГХ, ПЦР) рекомендуется следующий оптимальный режим первой линии лечения: кризотиниб** по 250 мг 2 р/сут. До клинического прогрессирования или непереносимой токсичности. При выявлении транслокации ALK после начала 1 линии ХТ рекомендовано ее продолжение до 4 циклов с последующим переходом на лечение кризотинибом**, в отдельных случаях рекомендовано динамическое наблюдение до прогрессирования с последующим началом терапии кризотинибом**. Рекомендовано к применению еще два ингибитора ALK второго поколения – церитиниб (750 мг в сутки внутрь) и алектиниб (600 мгх2 раза в сутки внутрь). Они могут быть назначены как в первую линию, так и после прогрессирования на кризотинибе. Прием продолжается до клинического прогрессирования или непереносимой токсичности.
 • При мутации BRAF V600E возможным режимом I линии является комбинация BRAF / MEK ингибиторов дабрафениба 150 мг × 2 раза / сут. Внутрь ежедневно и траметиниба 2 мг / сут. Внутрь ежедневно до клинического прогрессирования или непереносимой токсичности. При выявлении мутации BRAF V600E после начала I линии ХТ целесообразно ее продолжение до 4 циклов, при прогрессировании возможно начало таргетной терапии.
 • Молекулярно-направленная терапия рекомендуется ослабленным больным (общее состояние по шкале ECOG 3–4 балла), имеющим в опухоли соответствующую молекулярную мишень для ее применения.
 • Рекомендуется проведение молекулярно-направленной (таргетной) терапии непрерывно до появления клинических признаков прогрессирования процесса. Однако при локальном прогрессировании (олигометастатический процесс, например в головном мозге) рекомендуется продолжение лечения ингибиторами тирозинкиназ с одновременной ЛТ (стереотаксической или радиохирургией) или хирургическим удалением солитарного очага ( 3, 4).
 • Рекомендуется следующая периодичность обследования больных в процессе молекулярно-направленной терапии — 1 раз в 3 мес. Или по клиническим показаниям.
 • Рекомендуется проводить лечение до прогрессирования заболевания и при бессимптомном прогрессировании может быть продолжено до появления симптомов заболевания.
 Химиотерапия первой линии при IV стадии.
 • Рекомендуется паллиативное лечение больных IV стадией НМРЛ. Двухкомпонентные химиотерапевтические режимы на основе производных платины в комбинации с этопозидом**, винорелбином**, гемцитабином**, таксанами, и пеметрекседом** могут увеличивать продолжительность жизни, улучшать ее качество и эффективно контролировать симптомы болезни (таблица 4).
 Таблица 4. Активные режимы лекарственной терапии 1 линии НМРЛ IV стадии.

Этопозид** 120 мг/м2 в 1, 2, 3-й день в/в + цисплатин** 80 мг/м2 в 1-й день в/в каждые 3 недели.
Этопозид** 100 мг/м2 в 1-й – 3-й день в/в + карбоплатин** AUC-5 в 1-й день в/в каждые 3 недели.
Винорелбин** 25-30 мг/м2 в/в (или 60-80 мг/м2 внутрь) в 1, 8-й и 15-й день + цисплатин** 80 мг/м2 в 1-й день в/в каждые 3 недели.
Паклитаксел** 175-200 мг/м2 в 1-й день + цисплатин**75- 80 мг/м2 в 1-й день каждые 3 недели.
Паклитаксел** 175 – 200 мг/м2 в 1-й день + карбоплатин** AUC 5–6 в 1-й день каждые 3 недели. +/- Бевацизумаб** 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели до прогрессирования.
Гемцитабин** 1000–1250 мг/м2 в 1-й и 8 -й дни + цисплатин**75- 80 мг/м2 в 1-й день каждые 3 недели.
Гемцитабин** 1000 мг/м2 в 1-й и 8-й дни + карбоплатин** AUC5 в 1-й день каждые 3 недели.
Пеметрексед** 500 мг/м2 в 1-й день + цисплатин** 75 мг/м2 (или карбоплатин AUC 5) в 1-й день каждые 3 недели с премедикацией фолиевой кислотой** и витамином В12 за 5–7 дней до начала курса +/- Бевацизумаб** 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели до прогрессирования.
Винорелбин** 25-30 мг/м2 в/в (или 60-80 мг/м2 внутрь) 1-й, 8-й, 15-й день каждые 4 недели
Этопозид**100- 120 мг/м2 в/в в 1, 2, 3-й день каждые 3 недели.
Гемцитабин** 1000-1250 мг/м2 в 1-й и 8-й день каждые 3 недели.
Доцетаксел** 75 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели.
Пеметрексед** 500 мг/м2 в 1-й день каждые 3 недели с премедикацией фолиевой кислотой** и витамином В12 за 5–7 дней до начала курса.
Пембролизумаб** 200 мг в/в 30-минутная. инфузия каждые 3 недели для пациентов с экспрессией PD–L1 в ≥50% опухолевых клеток длительно (до 2х лет).
Гефитиниб** по 250 мг внутрь ежедневно длительно при наличии активирующих мутаций EGFR до прогрессирования или непереносимой токсичности.
Эрлотиниб** по 150 мг внутрь ежедневно длительно при наличии активирующих мутаций EGFR до прогрессирования или непереносимой токсичности.
Афатиниб** по 30 или 40 мг внутрь ежедневно длительно при наличии активирующих мутаций EGFR до прогрессирования или непереносимой токсичности.
Осимертиниб** по 80 мг внутрь ежедневно длительно при наличии активирующих мутаций EGFR до прогрессирования или непереносимой токсичности.
Кризотиниб** по 250 мг 2 раза/сут. внутрь ежедневно длительно при транслокации ALK и ROS1 до прогрессирования или непереносимой токсичности.
Церитиниб 750 мг/сут внутрь ежедневно до прогрессирования или непереносимой токсичности ( при транслокации ALK)
BRAF / MEK ингибиторы: дабрафениб по 150 мг × 2 раза / сут. внутрь и траметиниб 2 мг / сут. внутрь; оба препарата принимаются ежедневно до прогрессирования или непереносимой токсичности (при наличии активирующей мутации BRAF V600E)
• Пембролизумаб 200 мг+пеметрексед 500 мг/м2+ цисплатин 75 мг/м2 (карбоплатин AUC 5) в/в кап 1 раз в 3 недели Х4 курса, в дальнейшем поддерживающая терапия пембролизумабом и пеметрекседом до прогрессирования или непереносимой токсичности (пембролизумабом до 2х лет) только при неплоскоклеточном НМРЛ без активирующих мутаций
• Атезолизумаб 1200 мг +паклитаксел 175 мг/м2+карбоплатин AUC 5+бевацизумаб 7,5мг/кг в/в кап в 1й день каждые 3 недели Х4 курса в дальнейшем поддерживающая терапия атезолизумабом и бевацизумабом до прогрессирования или непереносимой токсичности только при неплоскоклеточном НМРЛ
Алектиниб 600 мг х2 раза в сутки внутрь ежедневно до прогрессирования или непереносимой токсичности (при транслокации ALK)

 • Комбинация пеметрекседа** с цисплатином** у больных неплоскоклеточным НМРЛ в рандомизированном исследовании показала преимущество (категория 1) по сравнению с комбинацией с гемцитабином**. [27].
 • Неплатиновые комбинации рекомендуется использовать в том случае, если назначение производных платины противопоказано[28].
 • Новым направлением в лекарственном лечении больных диссеминированным НМРЛ стала иммунотерапия, в частности – ингибиторы контрольно-пропускных пунктов. Пембролизумаб** – ингибитор PD-1 (рецептора программируемой гибели клеток) рекомендован в первой линии у больных с высокой экспрессией (50%) PD-L1 dв опухоли при отсутствии активирующих мутаций (EGFR, ALK и ROS1)[28].
 • Бевацизумаб** (только неплоскоклеточный рак, без инвазии в магистральные сосуды) рекомендуется назначать больным в удовлетворительном общем состоянии (и без кровохаркания) в сочетании с химиотерапией и применять до прогрессирования процесса[29].
 • Для лечения пожилых пациентов или больных в общем состоянии по шкале ECOG 2 балла в качестве минимального варианта лечения рекомендована монотерапия [этопозид**, винорелбин** внутрь или в/в, пеметрексед** (неплоскоклеточный НМРЛ), таксаны, гемцитабин**] или комбинация этих препаратов с производными платины (оптимальный вариант) при переносимости.
 • У пациентов с контролем роста опухоли (стабилизация, полная или частичная регрессия) рекомендуется проведение 4 курсов ХТ, в случае нарастающего объективного эффекта число курсов увеличивается до 6 с последующим динамическим наблюдением (обследование каждые 3 месяца)[30].
 • Оценку эффективности лечения рекомендуется проводить каждые 2 курса химиотерапии.
 • В случае метастатического поражения костей (литического и смешанного характера) рекомендуется назначение бисфосфонаты или деносумаб** (оптимально), при угрозе перелома либо с обезболивающей целью рекомендуется паллиативная лучевая терапия.
 • При крупноклеточном нейроэндокринном раке вариантом выбора режима химиотерапии является этопозид**+цисплатин**.
 При метастатическом поражении головного мозга смотри ниже раздел.
 «Метастазы в головной мозг».
 Иммунотерапия.
 • В качестве иммунотерапии I линии рекомендуется анти-PD-1 МКА пембролизумаб**, показанный при распространенном НМРЛ с экспрессией PD-L1 ≥ 50% опухолевых клеток при отсутствии мутаций в генах EGFR или транслокации ALK/ROS1. Пембролизумаб** рекомендуется в дозе 200 мг в/в 30 мин. Каждые 3 нед.
 • Больным с распространенным неплоскоклеточным НМРЛ с любым (или неизвестным) статусом PD-L1 может быть рекомендована комбинированная иммуно+химиотерапия.
 • Два режима: Пембролизумаб 200 мг+пеметрексед 500 мг/м2+ цисплатин 75 мг/м2 (карбоплатин AUC 5) в/в кап 1 раз в 3 недели Х4 курса, в дальнейшем поддерживающая терапия пембролизумабом и пеметрекседом до прогрессирования или непереносимой токсичности (пембролизумабом до 2х лет) только при неплоскоклеточном НМРЛ без активирующих мутаций и Атезолизумаб 1200 мг +паклитаксел 175 мг/м2+карбоплатин AUC 5+бевацизумаб 7,5мг/кг в/в кап в 1й день каждые 3 недели Х4 курса в дальнейшем поддерживающая терапия атезолизумабом и бевацизумабом до прогрессирования или непереносимой токсичности только при неплоскоклеточном НМРЛ, в случае клинической необходимости перед началом терапии с атезолизумабом пациенты с EGFR или ALK геномной опухолевой мутацией должны получить таргетную терапию.
 Поддерживающая терапия (оптимально).
 • При стабилизации или регрессии после 4–6 курсов лечения заболевания рекомендуется продолжение поддерживающей терапии с учетом токсичности и эффективности. В качестве продолженной поддерживающей терапии рекомендуется применение пеметрекседа**, бевацизумаба** или их комбинации, если эти препараты входили в схему лечения, а также пембролизумаб + пеметрексед и атезолизумаб + бевацизумаб (если проводилась комбинированная иммуно- и химиотерапия соответствующим режимом (все опции – при неплоскоклеточном НМРЛ) или гемцитабина**,.
 Лекарственная терапия второй линии.
 Химиотерапия второй линии может уменьшать выраженность симптомов рака легкого и увеличивать продолжительность жизни отдельных больных.
 • Вторая линия химиотерапии рекомендуется к назначению только при прогрессировании опухолевого процесса.
 • Оценка эффекта выполняется каждые 6-8 нед. , предпочтительный метод – КТ.
 Пациентам в общем удовлетворительном состоянии (по шкале ECOG 0-1 балл) с немелкоклеточным раком без активирующих мутаций рекомендуется назначение платиновых комбинаций, ослабленным больным (состояние по шкале ECOG 2 балла) — монотерапии пеметрекседом**, гемцитабином** или винорелбином** до клинического прогрессирования, если эти препараты не использовались в I линии.
 Предпочтительным является назначение ингибиторов контрольных точек иммунитета анти-PD-(L)1 МКА ниволумаба**, пембролизумаба** или атезолизумаба** (в том случае, если пембролизумаб** или атезолизумаб** не были использованы в I линии лечения).
 • Ниволумаб** рекомендуется в дозе 3мг/кг или 240 мг 60-минутная инфузия каждые 2 нед. У больных плоскоклеточным и неплоскоклеточным НМРЛ.
 • Пембролизумаб** рекомендуется в дозе 200 мг каждые 3 нед. У больных с плоскоклеточным и неплоскоклеточным НМРЛ с экспрессией PD-L1 в ≥ 1% опухолевых клеток.
 • атезолизумаб рекомендуется в фиксированной дозе 1200 мг в/в каждые 3 нед. У больных плоскоклеточным и неплоскоклеточным НМРЛ, независимо от уровня экспрессии PD-L1.
 • У больных аденокарциномой с прогрессированием в течение 6 мес. От начала ХТ I линии предпочтительным является назначение доцетаксела** (если он не применялся ранее) в комбинации с нинтеданибом**.
 • У пациентов с немелкоклеточным раком легкого с драйверными мутациями (EGFR, ALK, ROS – 1) и прогрессированием на фоне таргетной терапии необходимо определить характер прогрессирования: системное, индолентное или локальное (олигопрогрессия).
 Системное прогрессирование, пациенты с ECOG 0-1:
 • Рекомендуется оценить возможность ребиопсии с последующей сменой лечения и переводом на химиотерапию платиновым дублетом (+/- бевацизумаб **) или доцетакселом** (+/- бевацизумаб**), или доцетакселом** в комбинации с нинтеданибом**. После окончания ХТ II линии рекомендуется продолжение приема ингибиторов тирозинкиназ EGFR при подтверждении исходной активирующей мутации и отсутствии мутации T790M по данным ребиопсии; в этом случае у больных с делецией в 19-м экзоне EGFR после прогрессирования на фоне приема ингибиторов тирозинкиназ первого поколения рекомендуется перевод на афатиниб**.
 • В случае прогрессирования заболевания при выявлении мутации Т790М в гене EGFR рекомендуется проведение таргетной терапии осимертинибом** до прогрессирования или непереносимой токсичности; в качестве альтернативы (при невозможности своевременного назначения осимертиниба**) рекомендуется проведение ХТ;
 • У больных с активирующими мутациями EGFR назначение во II линии ингибиторов контрольных точек иммунитета не увеличивает общую выживаемость по сравнению с доцетакселом**, однако эти данные получены из подгрупповых анализов, включающих небольшое число пациентов; иммунотерапия анти-PD-1 МКА не уступает монотерапии доцетакселом** по эффективности и имеет преимущества по переносимости в этой подгруппе.
 • У больных с транслокацией ALK при прогрессировании на фоне терапии кризотинибом оптимальной является II линия таргетной терапии церитинибом; в качестве альтернативы (при невозможности своевременного назначения церитиниба) показана ХТ;
 • При индолентном прогрессировании рекомендуется продолжение таргетной терапии тем же ингибитором тирозинкиназы. При олигопрогрессии рекомендуется продолжение таргетной терапии тем же ингибитором тирозинкиназы + локальный вид лечения.
 • При невозможности определения активирующих мутаций гена EGFR как при аденокарциноме, так и плоскоклеточном раке легкого рекомендуется назначение молекулярно-направленной терапии (эрлотиниб**, гефитиниб**, афатиниб**) [37]. При эффективности/стабилизации рекомендуется продолжение лечения до клинического прогрессирования.
 • У пациентов с немелкоклеточным раком легкого с драйверными мутациями (EGFR, ALK, ROS – 1) и прогрессированием на фоне или после химиотерапии I линии рекомендовано назначение соответствующего молекулярно-направленного препарата во II линии;
 • III и IV линии терапии рекомендованы к назначению пациентам в удовлетворительном общем состоянии (по шкале ECOG 0-1балл) при наличии не использованных ранее лечебных опций.
 Метастазы в головной мозг.
 Это частое проявление прогрессирования рака легкого, в основном — аденокарциномы (до 30%).
 • При выявлении одиночных солитарных метастазов малого размера (менее 30 мм) рекомендуется локальное лечение: оперативное удаление и/или ЛТ (на весь головной мозг в РОД 2,5–3 Гр, СОД 30Гр) и/или стереотаксическая ЛТ или радиохирургическое лечение с последующей крупнопольной ЛТ на головной мозг.
 • При бессимптомном метастатическом поражении вещества головного мозга у пациентов с высоким (более 50%) уровнем экспрессии PD-L1 в I линии терапии рекомендуется применение пембролизумаба**. При наличии чувствительных мутации EGFR, транслокации ALK, ROS-1 рекомендуется начинать лечение с ингибиторов тирозинкиназ.
 Комментарий. Осимертиниб** обладает преимуществом в отношении ВБП, интракраниального контроля по сравнению с ингибиторами тирозинкиназ 1-2-го поколения при классических мутациях EGFR в I линии терапии. Афатиниб** продемонстрировал эффективность, в том числе, при редких мутациях EGFR с метастазами в головном мозге.
 • При симптомных метастазах в головной рекомендуется нейрохирургическое лечение на первом этапе с последующей химиолучевой терапией. Высокие дозы ГКС (дексаметазон до 24 мг/сут. ) – обязательный компонент симптоматического лечения, направленного на уменьшение отека вещества мозга; при неэффективности ГКС в рекомендованной дозе дальнейшее повышение дозы не рекомендуется, что свидетельствует о неблагоприятном прогнозе.
 • Развитие метастазов в головном мозге на фоне эффективной таргетной терапии (гефитиниб**, эрлотиниб**, афатиниб**, кризотиниб**) может свидетельствовать об особенностях фармакокинетики препаратов – плохой проницаемости гематоэнцефалического барьера; в таком случае рекомендуется проведение ЛТ на головной мозг и продолжение таргетного лечения.
 Симптоматическая терапия.
 • Паллиативная лучевая терапия рекомендуется на любых этапах заболевания для локального контроля солитарных метастазов, для симптоматического лечения (болевой синдром, кровохаркание, обструкция).
 • При экссудативном плеврите, сопровождаемом нарастающей одышкой, рекомендуется проведение плевроцентеза.
 • При легочном кровотечении рекомендуется рассмотреть вопрос о паллиативном хирургическом лечении, при невозможности его выполнения рекомендуется консервативная гемостатическая терапия.
 • При массивном распаде опухоли, вторичной пневмонии рекомендуется рассмотреть вопрос о возможности паллиативной операции. Рекомендуется адекватное медикаментозное обезболивание.
 Комментарии. Целью так называемой «наилучшей поддерживающей терапии» (best supportive care) является профилактика и облегчение симптомов заболевания и поддержание качества жизни пациентов и их близких, независимо от стадии заболевания и потребности в других видах терапии.

3,2 Лечение больных мелкоклеточным раком легкого.

 • Оперативное лечение МРЛ (лобэктомия) рекомендуется лишь при I cтадии (IА и IВ) и в отдельных случаях при II cтадии с обязательной адъювантной химиотерапией по схеме ЕР (или ЕС), 4 курса с интервалом в 3-4 недели [411]. Также рекомендуется профилактическое облучение мозга в СД – 25 Гр (по 2,5 Гр х 10 фракций).
 • При локализованной стадии МРЛ (не выходящий за пределы одной половины грудной клетки) рекомендуется в качестве стандарта лечения химиолучевая терапия. Комментарий. Существуют два варианта химиолучевой терапии — 1 вариант — одновременное применение ХТ и ЛТ, когда лечение начинается с ХТ по схеме ЕР, а ЛТ на область опухоли и средостения присоединяется не позднее второго курса ХТ («ранняя» ЛТ) или после третьего цикла («поздняя» ЛТ). Отмечено недостоверное преимущество «ранней» ЛТ над «поздней» [42]. Второй вариант –последовательное применение ХТ и ЛТ, когда проводятся 2-4 курса ХТ, а после их окончания начинается ЛТ.
 Лучевая терапия проводится в дозе 2,0 Гр ежедневно, пять раз в неделю. В объем облучения включается опухоль, пораженные лимфатические узлы средостения, а также весь объем средостения до контрлатерального корня. Надключичные области включаются в объем облучения только при наличии метастазов. Суммарная очаговая доза – 60 Гр на опухоль и 46Гр средостение. Возможно гиперфракционирование ЛТ — облучение 2 раза в день с интервалом 4-6 часов между фракциями по 1,5 Гр до СОД 45 Гр, которое незначительно увеличило цифры выживаемости ценою значительного увеличения числа эзофагитов III-IV степени (уровень достоверности Ib).
 • При распространенной стадии МРЛ рекомендуется в качестве стандарта лечения ХТ по схеме ЕР или ЕС (этопозид** + цисплатин** или этопозид** + карбоплатин**), а также может быть использована схема IP (иринотекан + цисплатин** или карбоплатин**)[43]. Обычно проводится 4-6 циклов ХТ 1-ой линии с интервалами 3 недели между циклами. В случае необходимости оказания «срочной» помощи больному с выраженным синдромом сдавления ВПВ рекомендуется применение схемы CAV в 1-ой линии лечения. При достижении ОЭ – рекомендуется проведение консолидирующего курса ЛТ на область первичной опухоли и л/у средостения (РОД 2Гр, СОД 50Гр) (уровень достоверности Ib) после завершения ХТ любой схемы[44].
 • Профилактическое облучение мозга (ПОМ), в виду высокого риска появления метастазов в мозге (до 70%), рекомендуется больным после оперативного лечения, после достижения полной или частичной ремиссии при любой стадии МРЛ (уровень достоверности Ib) после завершения основного лечения [45,46]. Суммарная доза ПОМ – 25 Гр (10 сеансов по 2,5 Гр в день). ПОМ увеличивает продолжительность жизни больных МРЛ.
 Таблица 5. Рекомендуемые режимы химиотерапии при МРЛ.

Режим Схема
1-я линия
ЕР Этопозид** 120 мг/м2 в 1-3 дни Цисплатин** 80 мг/м2 в 1 день. Интервал 21 день.
ЕС Этопозид** 100 мг/м2 в 1-3 дни Карбоплатин** AUC=5 в 1 день Интервал 21 день.
IP Иринотекан 65 мг/м2 в 1,8 дни Цисплатин** 75 мг/м2 в 1 день Интервал 21 день
2-я линия
CAV Циклофосфамид** 1000 мг/м2 в 1 день Доксорубицин** 50 мг/м2 в 1 день Винкристин** 1 мг/м2 в 1день Интервал 21 день.
Топотекан 1,5 мг/м2 в 1-5 дни. Интервал 21 день
Схемы резерва (для 2-3 линий)
Этопозид** (капсулы) 50 мг/м2 с 1-7 дни внутрь Интервал 28 дней.
Иринотекан 100 мг/м2 еженедельно
Паклитаксел** 80 мг/м2 еженедельно №3. Перерыв 2 нед.

 • При метастатическом поражении костей рекомендовано применение бисфосфонатов.
 • При дальнейшем прогрессировании или плохой переносимости рекомендуются к использованию схемы II-III линии CAV или топотекан (уровень достоверности Ib) [47,48], а также паллиативная ЛТ. Альтернативные схемы 2 -3 линии иринотекан или паклитаксел** в монорежиме (уровень достоверности IIa).
 • При наличии метастазов в головном мозге рекомендуется проведение ЛТ на весь мозг в СД – 30-40 Гр.
 Таргетная терапия оказалась не рекомендуется при МРЛ: многие таргетные препараты были изучены при этом заболевании, однако все они не изменили возможности лечения МРЛ.

Источник: kiberis.ru


Добавить комментарий