Анализ крови при системной склеродермии

Анализ крови при системной склеродермии

Системная склеродермия (ССД) – аутоиммунное заболевание, характеризующееся вовлечением в воспалительный процесс соединительной ткани и проявляющееся поражением кожи, внутренних органов, сосудов и суставов. В статье рассматриваются современные подходы к лечению ССД, которые изложены в недавно опубликованных рекомендациях Европейской антиревматической лиги (EULAR).

Системная склеродермия (ССД) – это аутоиммунное заболевание, в основе которого лежат генерализованная микроангиопатия и активация процессов фиброза кожи и внутренних органов. На ранних стадиях заболевание проявляется кожными изменениями в виде плотного отека пальцев и синдромом Рейно, которые могут не сопровождаться ухудшением общего состояния или признаками поражения внутренних органов (дисфагией, одышкой и др.), поэтому пациенты зачастую не сразу обращаются за медицинской помощью. В связи с этим ССД нередко диагностируют поздно, когда патологические изменения в органах необратимы, а лечение менее эффективно. По данным канадского регистра, у 408 пациентов диагноз ССД был установлен в среднем через 6,0 лет после развития феномена Рейно и через 2,7 года после появления первых “внекожных” проявлений [1]. В России ССД диагностировали через 2,0–2,7 года после появления феномена Рейно при диффузной форме заболевания и через 4,8–6,5 года при лимитированной форме, что связано с разной частой поражения внутренних органов, а также скоростью прогрессирования заболевания [2]. При этом результаты крупного исследования (n=5860) показали, что смертность пациентов с ССД достигает 68 на 1000 человек в год [3]. Таким образом, своевременная диагностика ССД представляет собой сложную, но очень важную задачу для врача.

В настоящее время ССД активно изучается в рамках проекта EUSTAR (European League Against Rheumatism Scleroderma Trials and Research Group). В Российской Федерации в нем принимают участие два центра – НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой и клиника им. Е.М. Тареева.

Системной склеродермией женщины страдают чаще мужчин (3:1); большая часть пациентов находится в возрасте от 25 до 50 лет [4]. Заболеваемость отличается в разных регионах. Так, в Северной Европе и Японии она составляет менее 10 на 1 млн населения в год, а в Южной Европе, Северной Америке и Австралии достигает 14-21 на 1 млн в год [5]. Распространенность заболевания среди афроамериканцев, американских индейцев, австралийцев, японцев выше, чем среди европейцев и белого населения США [6].

Выявлено множество генов, участвующих в регуляции иммунной системы и повышающих риск развития ССД, в том числе BANK1, C8orf13-BLK, IL-23R, IRF5, STAT4, TBX21 и TNFSF4 [7]. Изучаются также потенциальные эпигенетические механизмы и роль факторов окружающей среды, в том числе кремниевой пыли, органических растворителей, лекарственных препаратов (блеомицина, карбидопы и др.), пестицидов, рапсового масла, кокаина [8].

Выделяют две основные формы ССД – диффузную и лимитированную. При лимитированной форме уплотнение кожи отмечается дистальнее локтевых и коленных суставов, при диффузной – изменения кожи могут быть выявлены на туловище, бедрах и плечах (поражение кожи лица встречается при обеих формах). Различия между двумя формами заболевания не ограничиваются распространенностью кожного процесса: диффузная форма характеризуется частым поражением внутренних органов и более быстрым прогрессированием заболевания. Если при диффузной форме ССД 10-летняя выживаемость составляет 65%, то при лимитированной она достигает 92% [9].

Феномен Рейно. Феномен Рейно встречается у 95% больных системной склеродермией и, как правило, оказывается первым признаком болезни [10]. Клинически он имеет две или иногда три стадии – побеление, цианоз и покраснение кожи пальцев, которые развиваются под действием холода и могут сопровождаться онемением и болью [11-15]. Для первичного синдрома Рейно, в отличие от феномена Рейно при ССД, характерны отсутствие изменений при видеокапилляроскопии ногтевого ложа, антинуклеарных антител, симптомов ишемического повреждения тканей (гангрена, язвочки, рубчики), нормальное значение СОЭ [16].

Поражение кожи. Другим признаком ССД является поражение кожи, которое развивается в три стадии: отек (например, плотный отек кистей), уплотнение ( например, склеродактилия), атрофия. На первом этапе отмечаются плотный отек и снижение эластичности кожи и подлежащих тканей, в дальнейшем формируется “склеродерма”, а на стадии атрофии кожа истончается и приобретает цианотично-бурый цвет, появляется специфический блеск, исчезает волосяной покров [17]. Характерны симптом “кисета” (радиальные складки вокруг рта) (рис. 1) и увеличение количества телеангиоэктазий [18]. В результате поражения сосудов микроциркуляторного русла нередко наблюдается ишемическое повреждение кожи – рубчики на дистальных фалангах пальцев по типу “крысиных укусов”, реже – сухие некрозы или гангрена [19]. Существуют и другие специфичные для ССД типы поражения кожи, такие как гипо- и гиперпигментация (“salt and pepper”), кожный кальциноз [20].

Рис. 1. Кисетный рот у пациентки с ССД

Для оценки выраженности кожных изменений применяют модифицированный кожный счет по Rodnan, предполагающий определение толщины кожного покрова в 17 участках тела в баллах от 0 до 3 (нормальная толщина, незначительное, умеренное и выраженное утолщение) с расчетом суммарного балла (максимальное значение 51) [21]. Другим методом, используемым для анализа степени повреждения кожи, является ультразвуковое исследование: гиперэхогенность расценивается как уплотнение кожи вследствие избыточного отложения коллагена, а гипоэхогенность – как признак отека тканей [22]. Реже в клинической практике используют дюрометрию – измерение твердости кожи [23].

Поражение внутренних органов. В России очень большой вклад в изучение висцеральных проявлений ССД внесла проф. Н.Г. Гусева, которая работала в клинике, возглавляемой Е.М. Тареевым, а затем в НИИ ревматологии под руководством акад. В.А. Насоновой [24,25].

У большинства пациентов с ССД (70-98%) развивается поражение желудочно-кишечного тракта, в частности гипотония пищевода, которая проявляется дисфагией и гастро-эзофагеальным рефлюксом. Возможно развитие синдрома мальабсорбции и избыточного роста патогенной флоры на фоне замедления пассажа химуса, а также поражение толстой кишки (диарея, недержание кала) [26]. В отечественном исследовании установлена взаимосвязь между гастроэзофагеальным рефлюксом и тяжестью легочного фиброза [27].

Поражение сердца встречается в 15-35% случаев [28,29] и проявляется сердечной недостаточностью, нарушениями ритма, болевым синдромом [30]. В редких случаях развиваются пороки клапанов, в том числе митральный стеноз [31].

Примерно у 75% больных уже в первые годы заболевания выявляют интерстициальное поражение легких, характеризующееся медленным прогрессирующим течением с исходом в фиброз разной степени тяжести [32]. Л.В. Теплова и соавт. с помощью компьютерной томографии высокого разрешения выявили признаки поражения интерстиция легких у 82% из 138 пациентов с ССД [33].

Для ССД характерно развитие легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), иногда тяжелой. По данным недавно опубликованного исследования, в течение в среднем 4 лет умерли 60 из 132 пациентов с ССД, осложнившейся ЛАГ. Выживаемость от момента установления диагноза ЛАГ составила всего 4 (2,2-6,2) года [34]. Легочная гипертензия у пациентов с ССД может быть следствием следующих состояний: ЛАГ (в том числе как исход отложения коллагена в стенке сосудов), легочной веноокклюзионной болезни и/или легочного капиллярного гемангиоматоза, дисфункции левого желудочка, поражения легких с гипоксемией, хронической тромбоэмболической ЛГ [35,36].

Поражение почек встречается у 19% пациентов [29]. Частота развития острого склеродермического криза, проявляющегося быстрым ухудшением функции почек (острое почечное повреждение), составляет 10-15% при диффузной форме ССД и 1-2% при лимитированной форме [37,38]. В настоящее время поражение почек не является основной причиной гибели больных, уступив легочному фиброзу. Склеродермический почечный криз может быть заподозрен при впервые выявленном повышении АД >150/85 мм рт. ст., сохраняющемся в течение последующих 24 ч, а также снижении скорости клубочковой фильтрации на 10% или измеренной СКФ менее 90 мл/мин. Дополнительными признаками склеродермического почечного криза могут быть впервые возникшая гематурия и протеинурия, внезапный отек легких, олигурия или анурия, ретинопатия [39].

ССД следует подозревать у всех пациентов с феноменом Рейно. Важное диагностическое значение имеет поражение кожи (уплотнение кожи, “кисетный” рот, маскообразное лицо, склеродактилия, кальциноз, пигментация), хотя оно может и отсутствовать. При опросе следует также обращать внимание на симптомы поражения внутренних органов, такие как одышку и дисфагию. Для диагностики ССД на практике используют классификационные критерии, разработанные экспертами Американской коллегии ревматологии (ACR) и Европейской антиревматической лиги (EULAR) в 2013 г. (табл. 1) [40]. Необходимо учитывать, что критерии ACR-EULAR мало информативны на ранней и очень ранней стадии ССД, в то время как результаты исследования EUSTAR показали, что срок между развитием синдрома Рейно и других симптомов ССД составляет в среднем 4,8 года при лимитированной форме и 1,9 года при диффузной форме [41]. Полагают, что лечение, начатое в этот период (так называемое “window of opportunity”, или “окно возможностей”), может предотвратить развитие поражения внутренних органов и замедлить прогрессирование заболевания. В связи с этим были разработаны критерии ранней диагностики системной склеродермии (VEDOSS; табл. 2) [42]. На первом этапе диагностики предлагается выявлять ключевые признаки заболевания (так называемые “красные флаги”), такие как синдром Рейно и плотный отек пальцев кистей. На втором этапе проводят видеокапилляроскопию ногтевого ложа и определяют специфические антитела (например, антицентромерные или к топоизомеразе-1) [43]. При очень ранней ССД поражение внутренних органов отсутствует, в то время как при ранней ССД отмечают признаки субклинического их поражения, например, диастолическую дисфункцию левого желудочка по данным эхокардиографии (уменьшение отношения E/A), начальное снижение диффузионной способности легких ТАБЛИЦА 1. Классификационные критерии системной склеродермииACR-EULAR 2013 г

Критерии Баллы Утолщение кожи обеих рук выше пястно-фаланговых суставов (достаточный критерий) 9 Утолщение кожи пальцев (только больший счет) Плотный отек пальцев 2 Склеродактилия всех пальцев (дистальнее пястнофаланговых суставов и выше проксимальных межфаланговых суставов) 4 Дигитальная ишемия (только больший счет) Язвочки 2 Рубчики 3 Телеангиоэктазии 2 Изменения на видеокапилляроскопии 2 ЛАГ и/или интерстициальное поражение легких 2 Феномен Рейно 3 Специфические антитела (ACA, anti-Scl-70, anti-RNA pol III) 3 Если сумма баллов составляет 9 и выше, диагностируется систем ная склеродермия

Не стоит забывать о существовании ССД без склеродермы, при которой поражение кожи (уплотнение и фиброз) отсутствует как на ранних, так и поздних стадиях заболевания. В этом случае диагноз устанавливают на основании наличия синдрома Рейно, дигитальных язв, специфических антител, изменений при видеокапилляроскопии, висцеральных поражений [45,46]. Также выделяют CREST-синдром – сочетание кальциноза кожи, синдрома Рейно, нарушения моторики пищевода, склеродактилии и телеангиоэктазий, а также антител к центромере. Для СREST-синдрома характерно достаточно благоприятное течение [47].

ТАБЛИЦА 2. Алгоритм диагностики ранней и очень ранней склеродермии.

I. Выявление “красных флагов” (феномен Рейно, плотный отек пальцев кистей/склеродактилия)
II.а) Проведение видеокапилляроскопии ногтевого ложа (ранние, активные, поздние изменения)
б) Серологические исследования: выявление специфических аутоантител (anti-Scl70, ACA, anti-RNA pol III и др.)
III. Установление диагноза очень ранней системной склеродермии при выявлении изменений, соответствующих пунктам I и II.
IV. Дальнейшее обследование пациентов, соответствующих критериям очень ранней системной склеродермии (компьютерная томография органов грудной клетки, эхокардиография, исследование функции внешнего дыхания, манометрия пищевода).
V. Установление диагноза ранней системной склеродермии при выявлении изменений, соответствующих пунктам I, II, IV.

Важным лабораторным критерием диагностики ССД является наличие аутоантител, например, антител к топоизомеразе I (anti-Scl-70), антицентромерных антител (ACA), антител к рибонуклеопротеазе III (anti-RNA pol III), anti-Th/To, anti-U3RNP/Fibrillarin, anti-Pm/Scl, anti-Ku, антител к белкам сплайсосомы (anti-U1RNP, anti-Sm). В отечественном исследовании (n=300) было показано, что у большинства пациентов с ССД определялись антинуклеарный фактор (83,8%) и anti-Scl-70 (50,0%), реже встречались ACA (14,6%), anti-U1RNP (8,6%) и anti-RNA pol III (5,5%) [48]. Различные типы аутоантител могут ассоциироваться с определенными клиническими проявлениями ССД (табл. 3), поэтому их исследование имеет не только диагностическое, но и прогностическое значение.

ТАБЛИЦА 3. Типы аутоантител, выявляемые при системной склеродермии

Аутоантитела Аутоантиген Клинико-лабораторные ассоциации
ACA Центромерный белок
  • Встречается при CREST-синдроме;
  • Лимитированное поражение кожи;
  • Отсутствие рентгенологических признаков легочного фиброза;
  • Протективные для почечного склеродермического криза
anti-Scl-70 ДНК топоизмераза I
  • Диффузное поражение кожи, дигитальные язвы
  • Рентгенологические признаки легочного фиброза
  • Высокая летальность
anti-RNA pol III Мультибелковый комплекс РНК полимеразы III
  • Тяжелое диффузное поражение кожи
  • Высокая частота склеродермического почечного криза
anti-Th/To Мелкие ядерные нуклеопротеины, РНКаза Р и миелоид-связанного белка (mRP)
  • Лимитированное поражение кожи
  • Интерстициальное поражение и фиброз легких
  • Легочная гипертензия
anti-U3RNP/Fibrillarin Комплекс компонентов U3-RNP (U3-RNA,фибрилларин и др.)
  • Тяжелое течение заболевания,
  • Диффузное поражение кожи,
  • Легочная гипертензия
  • Миозит
  • Поражение сердца
anti-U1RNP Комплекс компонентов (U1-RNP, А, С, B/В, D-G)
  • Формирование “overlap”-синдромов
anti-PM/Scl Экзосомный белковый комплекс (Pm-Scl-100,Pm-Scl-75)
  • Лимитированное поражение кожи
  • Перекрестный синдром ССД/полимиозит/ревматоидный артрит
  • Легочный фиброз

Важное диагностическое значение имеют изменения при видеокапилляроскопии. Условно выделяют следующие стадии изменений, выявляемых при видеокапилляроскопии ногтевого ложа у больных с ССД: раннюю, активную и позднюю. При склеродермическом типе изменений на разных стадиях могут быть обнаружены гигантские капилляры, капиллярные кровоизлияния, уменьшение количества капилляров или аваскулярные участки, дезорганизация архитектуры капиллярного русла, “ветвистые” капилляры [49].

Международные рекомендации по лечению системной склеродермии были разработаны рабочей группой EULAR/EUSTAR в 2016 году [85]. Они подразделены в зависимости от проявлений заболевания (феномен Рейно, язвы дистальных фаланг пальцев, легочная гипертензия, поражение кожи и легких, склеродермический почечный криз, поражение желудочно-кишечного тракта).

Феномен Рейно. Пациентам с феноменом Рейно следует избегать нахождения на холоде и бросить курить. Препаратами первой линии считают дигидропиридиновые антагонисты кальция, например, пролонгиро ванные формы нифедипина или амлодипин. Благоприятное влияние препаратов этой группы на частоту и тяжесть эпизодов ишемии подтверждается результатами мета-анализа клинических исследований [50]. При недостаточной эффективности антагонистов кальция возможно применение ингибиторов фосфоди эстеразы 5 типа (например, силденафила), эффективность которых также была показана при мета-анализе клинических исследований. Однако они несколько чаще вызывают нежелательные явления, в том числе вазомоторные реакции, миалгии, боль в груди, диспепсию и нарушения зрения [51]. При тяжелом феномене Рейно возможно внутривенное введение синтетического аналога простациклина илопроста (0,5-3 нг/кг/мин в течение 3-5 дней) или ингаляционное его применение в дозе 50-150 мкг два раза в сутки. В Российской Федерации для лечения синдрома Рейно чаще при меняют синтетический аналог простагландина Е1 альпростадил. В неконтролируемых клинических исследованиях альпростадил вызывал уменьшение или купирование боли, ускорял заживление язв и улучшал показатели микроциркуляции [24,52]. В 1985 году было проведено многоцентровое, двойное слепое, плацебоконтролируемое исследование, в которое было включено 55 пациентов с первичным феноменом Рейно и феноменом Рейно в рамках ССД. 72-часовое внутривенное введение альпростадила улучшало кровоток в микроциркуляторном русле по сравнению с плацебо [53].

При непереносимости вазодилататоров в качестве альтернативного препарата в рекомендациях указан флуоксетин 20 мг/сут (селективный ингибитор обратного захвата серотонина), хотя он изучался только в одном небольшом исследованием (n=27) пациентов), в котором по эффективности превосходил нифедипин у пациентов с тяжелым феноменом Рейно [54].

Обсуждается возможность применения топических аналогов нитроглицерина для лечения феномена Рейно. Так, в многоцентровом, двойном слепом, плацебоконтролируемом исследовании MQX-503 (аналог нитроглицерина, быстро абсорбирующийся с поверхности кожи) улучшал микроциркуляцию у пациентов с феноменом Рейно [55]. Длительное время считалось, что блокаторы эндотелиновых рецепторов (бозентан) эффективны только в профилактике новых дигитальных язв, но мало влияют на течение феномена Рейно. Однако недавно было показано, что бозентан может применяться для лечения феномена Рейно у пациентов с ССД, которым противопоказана терапия простаноидами [56,57].

Дигитальные язвы. Пациентам с дигитальными язвами следует избегать нахождения на холоде и бросить курить. Основными препаратами считают простаноиды (например, внутривенное введения илопроста) и ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа, эффективность которых подтверждена результатами мета-анализов клинических исследований [58]. Из ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа у пациентов с дигитальными язвами лучше всего изучен тадалафил, в то время как результаты применения силденафила оказались достаточно противоречивыми. По данным одного из последних исследований SEDUCE, при его применении частота возникновения язвенных дефектов была даже выше, чем в группе плацебо [59]. Тем не менее, авторы рекомендаций отмечают, что доза силденафила в указанном исследовании была ниже (60 мг/сут), чем в других исследованиях (100 мг/сут). При неэффективности ингибиторов фосфодиэстеразы может быть назначен бозентан (неселективный антагонист ЕТА и ЕТВ эндотелиновых рецепторов), эффективность которого была установлена в двух рандомизированных исследованиях (RAPIDS-1, RAPIDS-2). В этих исследованиях лечение бозентаном вызывало уменьшение количества новых язвенных дефектов, но не способствовало заживлению уже имевшихся язв [56,60]. Бозентан может оказывать гепатотоксическое действие, а также обладает тератогенностью. При этом он снижает эффективность пероральных контрацептивов, ингибируя систему цитохрома Р450. Таким образом, ввиду скорее профилактического действия препарата и серьезности нежелательных явлений, бозентан считается препаратом третьей линии [61]. В острую фазу или при подозрении на тромботические осложнения к терапии могут быть присоединены антиагреганты (аспирин, клопидогрел) и антикоагулянты (эноксапарин, варфарин) [58,62,63]. При наличии некротизированной ткани в области ишемического дефекта необходима первичная хирургическая обработка раны, назначение антибактериальной терапии при инфицировании язвы, применение специальных повязок для улучшения заживления язвы [64-66]. Для купирования болевого синдрома применяют нестероидные противовоспалительные препараты, опиоиды, лидокаин [62].

Легочная артериальная гипертензия. Применение антагонистов эндотелиновых рецепторов, таких как бозентан, амбризентан, мацитентан, приводит к повышению толерантности к физическим нагрузкам и замедляет прогрессирование легочной гипертензии [6769]. Зависимость эффекта от дозы была отмечена только при лечении амбризентаном (доза 10 мг по эффективности превосходила дозу 5 мг). К такому же эффекту приводило применение ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа, в том числе силденафила (от 60 до 240 мг/сут) и тадалафила (40 мг/сут), а также риоцигуата – стимулятора растворимой гуанилатциклазы [67,69,70]. При этом эффективность риоцигуата (улучшение пробы с 6-минутной ходьбой) была доказана у пациентов как с ЛАГ, так и с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией в исследованиях PATENT и CHEST [71]. Более высокая эффективность комбинированной терапии бозентаном и силденафилом у пациентов с ЛАГ (в том числе идиопатической, наследственной и в рамках диффузных заболеваний соединительной ткани) не была подтверждена в исследовании COMPASS [72]. При тяжелой ЛАГ возможно внутривенное применение эпопростенола (стартовая доза 2 нг/кг/мин), которое в двух исследованиях приводило к улучшению толерантности к физическим нагрузкам и показателей гемодинамики [73,74]. Недостатком препарата является короткий период полувыведения, в связи чем его приходится вводить с помощью центрального венозного катетера, а также синдром отмены, характеризующийся резким повышением давления в легочной артерии при прекращении лечения. Альтернативой может служить ингаляционное применение илопроста, хотя следует учитывать, что его эффективность в лечении ЛАГ у пациентов с ССД недостаточно изучена [67,69]. Ранее пациентам с ЛАГ назначали терапию варфарином, однако в регистре COMPERA не была подтверждена эффективность антикоагулянтов у пациентов с ССД [75,76].

Поражение кожи. Ранние кожные изменения при ССД могут поддаваться лечению метотрексатом. В двух рандомизированных клинических исследованиях препарат изучался в дозах 15 мг/нед в течение 2 лет и 10 мг/нед в течение года. Эти дозы ниже доз препарата, которые применяются при других ревматических заболеваниях, в частности ревматоидном артрите [40,77]. Применение циклофосфамида у пациентов с висцеральными проявлениями ССД в рандомизированных клинических исследованиях также приводило к улучшению состояния кожи [78]. Эффективность микофенолата мофетила и азатиоприна изучена недостаточно.

Интерстициальная болезнь легких. В рандомизированном клиническом исследовании (Scleroderma Lung Study) лечение циклофосфамидом в дозе 1-2 мг/кг/сут внутрь вызывало уменьшение одышки и изменений на компьютерных томограммах, улучшение качества жизни и показателей вентиляционной функции, причем наиболее выраженный эффект был отмечен у пациентов с тяжелым поражением легких [78]. В другом многоцентровом, проспективном, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании циклофосфамид применяли внутривенно в дозе 600 мг/м2/мес в течение 6 месяцев, а затем заменяли на азатиоприн (2,5 мг/кг/сут) в течение 6 месяцев. В этом исследовании был выявлен прирост форсированной жизненной емкости (ФЖЕЛ) легких в основной группе на 4,2% по сравнению с контролем [79]. Был сделан вывод, что циклофосфамид замедляет прогресси ро вание заболевания, а его применение оправдано у пациентов с прогрессирующим интерстициальным поражением легких. Режим дозирования и длительность терапии следует подбирать индивидуально, учитывая эффективность и токсичность препарата. Следует отметить, что при анализе отдаленных результатов исследования (через 24 месяца) было выявлено ухудшение показателей функции внешнего дыхания и рентгенологической картины, которые фактически возвращались к исходным значениям [80]. В рандомизированном двойном слепом исследовании была сопоставлена эффективность микофенолата мофетила (3000 мг/сут в течение 24 мес) и циклофосфамида внутрь (2 мг/кг/сут в течение 12 мес с дальнейшим приемом плацебо в течение 12 мес) у пациентов с ССД. Улучшение показателей функции внешнего дыхания было сопоставимым в двух группах, однако переносимость микофенолата мофетила была лучше, чем циклофосфамида [81].

В исследовании случай-контроль лечение ритуксимабом пациентов с ССД и интерстициальным поражением легких предотвращало снижение ФЖЕЛ по сравнению с контролем (p=0,02) [82]. Л.П. Ананьева и соавт. применяли ритуксимаб у 27 пациентов с ССД и поражением легких. У 82% пациентов был достигнут хороший эффект, а у 15% – удовлетворительный. Через 1 год после первого введения ритуксимаба было выявлено достоверное увеличение среднего значения ФЖЕЛ. Эффективность препарата у пациентов с длительностью болезни менее 5 лет была выше, чем у больных с более длительным анамнезом ССД: увеличение ФЖЕЛ на 11,4±12,2% и 3,7±5,7%, соответственно [83]. Мы применяли ритуксимаб у 8 пациентов с ССД и интерстициальным поражением легких. Через 6 мес ФЖЕЛ и диффузионная способность легких увеличились на 6,9±6,9% и 4,7±4,7% соответственно, а через 12 месяцев – на 8,9±6,9% и 6,7±4,6%.

В рандомизированном, двойном-слепом, плацебоконтролируемом исследовании лечение тоцилизумабом, блокирующим рецепторы интерлейкина-6, у 87 пациентов с ССД и интерстициальным поражением легких задерживало прогрессирование фиброза через 24 и 48 недель [84].

Склеродермический почечный криз. Основа лечения – ингибиторы АПФ, в частности каптоприл, который назначают в дозе 6,25-12,5 мг три раза в сутки, а затем постепенно увеличивают дозу до максимальной (50 мг три раза в сутки) [85]. Каптоприл не отменяют, даже если функция почек продолжает ухудшаться. После стабилизации АД можно перейти на прием ингибитора АПФ длительного действия. Постоянный прием ингибитора АПФ увеличил выживаемость пациентов со склеродермическим почечным кризом с 10% в течение года до 60% в течение 5 лет [86,87]. Если на фоне приема каптоприла в максимальной дозе не удается добиться нормализации АД в течение 72 ч, добавляют блокаторы кальциевых каналов, нитраты (особенно при появлении застойных явлений в легких) или другие вазодилатирующие средства. При сохранении олигурии может потребоваться лечение гемодиализом. Медлен ное (в течение 2 лет) восстановление или улучшение функции почек после склеродермического почечного криза происходит у 30% пациентов [88]. Если через 2 года сохраняется потребность в гемодиализе, возможна трансплантация почки [89].

Интересно отметить, что независимым фактором риска почечного склеродермического криза считают применение глюкокортикостероидов в дозе более 15 мг/сут, что недавно было показано в двух крупных исследованиях [90,91]. Возможно также развитие так называемого “нормотензивного” почечного криза, при котором АД не превышает 140/90 мм рт. ст. Выживаемость пациентов с нормотензивным кризом значительно ниже таковой пациентов с гипертензивным кризом – 13% и 35%, соответственно, ввиду поздней диагностики [92]. Рекомендаций по лечению данного состояния нет, в связи с чем терапия аналогична лечению гипертензивного почечного криза.

Поражение желудочно-кишечного тракта. При наличии гастроэзофагеального рефлюкса рекомендуется применение ингибиторов протонной помпы [93]. При необходимости могут быть использованы прокинетики [94]. Лечение антибактериальными препаратами для профилактики избыточного бактериального роста в тонкой кишке представляется спорным, учитывая отсутствие соответствующих рандомизированных клинических исследований [95].

Ранняя ССД. Количество исследований, в которых изучались подходы к лечению пациентов с ранней ССД, ограничено. В достаточно крупном проспективном обсервационном исследовании ESOS (European Scleroderma Observational Study) у 326 пациентов c диффузной формой ССД длительностью не более 3 лет изучалась эффективность различных режимов иммуносупрессивной терапии, в том числе метотрексатом (n=65), микофенолата мофетилом (n=118) и циклофосфамидом (n=87). Пятьдесят шесть пациентов не получали иммуносупрессивную терапию. 276 (84,7%) пациентов завершили 12-месячное наблюдение и 234 (71,7%) – 24-месячное. Во всех группах пациентов, получавших иммуносупрессивные препараты, отмечалось значительное снижение кожного счета по Rodnan. Через 24 месяца выживаемость была ниже в контрольной группе пациентов, хотя разница между группами не достигла статистической значимости [96].

Применение глюкокортикостероидов. Применение глюкокортикостероидов для лечения ССД по возможности следует ограничивать в связи с риском развития отдаленных осложнений, однако при прогрессирующем диффузном поражении кожи и других клинических признаках воспалительной активности (серозит, миозит, прогрессирующее интерстициальное поражение легких, рефрактерный синовит и/или теносиновит) целесообразно назначение глюкокортикостероидов в дозах до 15 мг/сут, так как прием этих препаратов в более высоких дозах увеличивает риск развития склеродермического почечного криза.

ССД остается одним из самых неблагоприятных диффузных заболеваний соединительной ткани ввиду частого тяжелого поражения жизненно важных органов и ограниченных возможностей терапии. Многие вопросы лечения ССД остаются нерешенными, а прогнозирование эффективности терапии представляется затруднительным в связи с малым количеством исследований. Концепция ранней и очень ранней ССД, а также “окна возможностей” представляет интерес, однако опыт назначения иммуносупрессивного лечения в столь ранние сроки весьма ограничен. Перспективно дальнейшее изучение эффективности ритуксимаба, тоцилизумаба и, возможно, других ГИБП, однако до сих пор остается неясным, имеют ли препараты данной группы реальное преимущество перед стандартными препаратами.

источник

Диагноз системного склероза и сопутствующих заболеваний основывается, прежде всего, на характерных клинических признаках. Поражение кожи характеризуется различной степенью ее утолщения и уплотнения. Могут отмечаться изменения кожной пигментации, в частности крапчатая гиперпигментация по типу «соли с перцем». Другие важные кожные проявления:

• В начальных стадиях заболевания — кожный зуд и отечность.
• Склеродактилия.
• Язвочки и вдавления на кончиках пальцев.
• Телеангиэктазии.
• Кальциноз кожи.

Диагноз ограниченной склеродермии основывается на наличии типичного утолщения и уплотнения кожи, ограниченного одним очагом. Диагноз системного склероза предполагается при типичном утолщении и уплотнении (склероз) кожи, не ограниченном одним участком (то есть не является локализованной склеродермией). Комбинация кожных симптомов с одним или более типичным системным признаком свидетельствует в пользу диагноза системного склероза.

Согласно Критериям Американской ревматологической ассоциации для диагноза системного склероза требуется наличие одного главного (большого) или двух дополнительных (малых) критериев.
• Главными критериями являются типичные склеродермические изменения кожи: напряженность, утолщение, плотная отечность, не оставляющая следов после вдавливания, а также (за исключением локализованных форм склеродермии):
— Склеродактилия: вышеописанные изменения ограничены пальцами кистей и стоп.
— Проксимальная склеродермия: описанные выше изменения определяются проксимальнее запястно-фаланговых или запястно-пястных суставов, а также на других участках конечностей, лице, шее или туловище (грудь или живот) и практически всегда включают склеродактилию.

Дополнительные (малые) критерии склеродермии:
— Вдавленные рубчики или потеря ткани на подушечках пальцев кистей.
— Двусторонний отек пальцев кистей или ладоней.
— Аномальная пигментация кожи: часто гиперпигментация с очагами точечной или пятнистой гипо-пигментации.
— Феномен Рейно.
— Двусторонний базилярный фиброз легких.
— Неподвижность нижнего отдела пищевода.
— Образование выпячиваний в ободочной кишке: дивертикулы ободочной кишки с широкими устьями расположены вдоль противобрыжеечного края.

Характерным для системной склеродермии является положительный тест AHA с пятнистым, гомогенным или нуклеолярпым окрашиванием. С ОКСС часто ассоциируются анти-центромерные антитела. Анти-ДНК топоизомеразы (Scl-70) антитела являются высоко специфичными для системного склероза и связанных с ним интерстициальных заболеваний легких и почек. Несмотря на невысокую чувствительность, антитела к анти-РНК полимеразе I и III являются специфическими для системного склероза. Обычно при дисфункции специфического органа проводятся и другие виды тестирования.
Для диагностики ограниченной и системной склеродермии может использоваться биопсия.

• Идиопатические случаи заболеваний, которые ассоциируются с системным склерозом, такие как феномен Рейно, почечная недостаточность и гастроэзофагеальный рефлюкс.
• Системная красная волчанка представлена системными симптомами и типичной сыпью, которая может рубцеваться. Тестирование на антинуклеарные антитела (AНA) обычно помогает установить диагноз.
• Дискоидная красная волчанка представлена локализованными бляшками, которые рубцуются. Для установления диагноза обычно выполняется биопсия.

• Микседема ассоциируется с гипотиреоидизмом и характеризуется утолщением и огрублением кожи. Исследования уровней гормонов щитовидной железы, как привило, подтверждают диагноз.
• Амилоидоз кожи может проявляться утолщением и ригидностью кожи. В биоптате кожи определяется амилоидный инфильтрат.
• Грибовидный микоз представлен пятнами и бляшками с фиолетовым оттенком по всему кожному покрову. Диагноз обычно подтверждается при биопсии.

• Очаги локализованной склеродермии, в том числе ограниченной (морфеа) склеродермии размягчаются после терапии УФ-лучами диапазона А. Другие средства лечения включают местные кортикостероиды высокой степени активности и местный кальципотриол. Прием метотрексата начинают с 7,5 мг внутрь в неделю, в дальнейшем дозировка подбирается по необходимости. С успехом применяется комбинация высоких доз системных кортикостероидов и низких доз метотрексата.
• Для симптоматической терапии может применяться противозудное лечение смягчающими местными препаратами, блокаторами гистамина 1 (Н1) и гистамина 2 (Н2), пероральным доксепином и малыми дозами пероральных глюкокортикостероидов.
• Телеангиэктазии можно замаскировать декоративной косметикой или лечить лазером.
• При симптомах феномена Рейно могут помочь блокаторы кальциевых каналов, прасозин, производные простагландина, дипиридамол, аспирин и местные нитраты. У пациентов с первичной болезнью Рейно показал свою эффективность силдепафил (20 мг перорально два раза в день). Пациентам рекомендуется избегать холода, стресса, приема никотина, кофеина, препаратов с симпатомиметическим противоотечным действием. При гастроэзофагеальном рефлюксе могут эмпирически применяться препараты, снижающие кислотность. При затрудненном глотании , могут быть полезны прокинетические препараты.

• Некоторые локализованные очаги могут быть иссечены.
• Неутверждеппые методы терапии при поражениях кожи включают интерферон-гамма, микофенолата мофетил (1—1,5 г перорально в день) и циклофосфамид (50-150 мг/день внутрь однократно). Распространенное кожное заболевание экспериментально лечили Д-пеницилламином (250-1500 мг/день перорально 2-3 раза в день перед едой натощак).

• Главное направление лечения при поражении почек — контроль артериального давления с применением в качестве препаратов первой линии ингибиторов ангиотензин-копвертирующего фермента (АКФ). По показаниям применяется гемодиализ или перитонеальный диализ.

• Средства лечения легочной гипертензии, ассоциированной с системной склеродермией, включают антагонист эндотелиальпого рецептора-бозентан (62,5 мг перорально два раза в день в течение 4 недель, затем повышают до 125 мг перорально два раза в день), силденафил — ингибитор фосфодиэстеразы-5 и различные аналоги простациклина (эпопростеиол, трепростинил и илопрост). При легочном фиброзирующем альвеолите может применяться циклофосфамид.

• Миозит лечат стероидами, метотрексатом и азатиоприном (50-150 мг/день). Дозы преднизона свыше 40 мг/день повышают частототу склеродермальных почечных кризов. Артралгии можно лечить ацетаминофеном и нестероидными противовоспалительными препаратами.

Рекомендации пациентам со склеродермией. Пациенту необходимо избегать травм кожи (особенно пальцев) и воздействия холода, а также воздержаться от курения. Пациент должен знать о потенциальных осложнениях и самостоятельно следить за признаками и симптомами прогрессировать заболевания.

Пациентам с системным склерозом требуется регулярное наблюдение врача, не реже чем каждые 3-6 месяцев для оценки активности и прогрессировать заболевания.

Клинический пример склеродермии. 35-летняя женщина обратилась к врачу по поводу очагов блестящей уплотненной кожи на животе, имеющих вид бляшек. Поскольку в целом пациентка была здорова, появление очагов ее удивило и вызвало опасение относительно их распространения по всему телу. Изменения кожи причиняли некоторый дискомфорт, по не были болезненными. Биопсия подтвердила клиническое подозрение на наличие ограниченной склеродермии. Пациентке были назначены клобетазол и кальципотриол местно, после чего состояние кожи несколько улучшилось. Тест на антинуклеарные антитела был положительный, тем не менее, прогрессирующий системный склероз у пациентки не развился.

— Вернуться в оглавление раздела «дерматология»

источник

Гематологические нарушения при системной склеродермии (ССД) обычно выражены нерезко и лишь у отдельных больных выступают на первый план, как правило, в виде иммуногемопатий, подтверждая роль иммунных сдвигов в патогенезе болезни.

Красная кровь, как правило, не изменена, но в процессе наблюдения у 1/4 больных выявляют умеренную гипохромную или нормохромную анемию в связи с кровопотерями, нарушениями всасывания или недостаточным высвобождением железа из клеток ретикулоэндотелиальной системы, иммунными нарушениями и др.

Небольшая анемия нередко развивается в поздней стадии болезни и вне зависимости от активности процесса, но более выраженная — скорее на раннем этапе ее или в период генерализации (I и II стадии) и лишь при подостром течении заболевания в фазе высокой активности, когда имеются и другие иммунные сдвиги, что свидетельствует о ведущей роли последних в генезе анемий у этих больных.

У двух наших больных мы наблюдали развитие тяжелой гемолитической анемии в одно из обострении болезни.

Изменения белой крови обнаружены нами у 70% больных, из них лейкоцитоз был у 49%, лейкопения у 16% и сдвиг в лейкоцитарной формуле — у 14% больных. При этом следует учитывать, что колебания в составе белой крови в большей степени, чем красной, отражают различные эндогенные и экзогенные, непосредственно связанные с заболеванием и привходящие, инфекционные и иные осложнения у больных ССД.

В частности, лейкоцитоз и сдвиги в лейкоцитарной формуле нередко свидетельствуют о присоединившемся осложнении (инфекции, некроз и др.), но могут быть обнаружены у отдельных больных и без видимой причины.

В генезе лейкопении существенную роль, по-видимому, играют иммунные сдвиги, что подтверждают случаи сочетания ее с тромбоцитопенией и другими гематологическими нарушениями иммунной природы.

Широкий спектр аутоиммунных нарушений с различными клиническими и лабораторными проявлениями (тиреоидит Хашимото, синдром Верльгофа с выраженной тромбоцитопенией, лейкопения, нарушения свертывающей системы крови) также иммунного характера наблюдался нами у трех больных.

Выраженную тромбоцитопению с клиническими проявлениями по типу синдрома Верльгофа (геморрагические высыпания на коже, кровоточивость десен, носовые кровотечения и др.), но без отчетливо увеличенной селезенки и гиперплазии мегакариоцитарного ростка в пунктате костного мозга мы наблюдали еще у 2 больных. У одной из них также отмечено снижение фибринолитической активности тромбоцитов.

При стернальной пункции 24 больных у 9 обнаружены мегакариоциты без отшнуровки кровяных пластинок или морфологически измененные при нормальном или даже несколько повышенном содержании их в костном мозге и без клинических проявлений, за исключением тенденции к тромбоцитопении у отдельных больных. Это указывает на возможную субклиническую фазу наблюдавшихся нарушений в период обострения или генерализации процесса.

Меньшее патогенетическое, но большее диагностическое значение (в связи с частотой) имеет СОЭ, повышение которой отмечено у 72% больных. Увеличение СОЭ чаще умеренное, в пределах 20—40 мм/ч, иногда достигает 50—70 мм/ч, отражая, как правило, активность процесса.

Диспротеинемия — наиболее частый и характерный лабораторный признак системной склеродермии и выражается как в увеличении общего количества белка, так и сдвигах в соотношении его фракций, выявляемых методами электрофореза и иммуноэлектрофореза.

Гиперпротеинемия (>85 г/л) обнаружена нами у 60% больных, более чем у половины из них содержание общего белка превышало 90 г/л, обычно при большой выраженности и активности процесса. Отчетливая гипопротеинемия ( 23 отн.%), в том числе и значительная у 20% больных с острым и подострым течением болезни, преимущественно в фазу высокой активности.

При иммуноэлектрофоретическом исследовании нередко повышен уровень иммуноглобулинов, обычно IgG, реже IgA и IgM.

У отдельных больных наблюдают поликлональную гипергаммаглобулинемию или признаки моноклональной гаммапатии. Небольшие количества криоглобулинов смешанного типа находят у ряда больных ССД, в том числе у отдельных больных системной склеродермией в сочетании с синдромом Шегрена.

Ревматоидный фактор (РФ) с помощью реакции Ваалера—Розе, латекс-агглютинации и дерматоловой пробы обнаружен у 41% наблюдавшихся нами больных, чаще в низком и среднем титре. Высокий уровень РФ чаще определялся при ассоциации ССД с синдромом Шегрена. Корреляции с суставным синдромом не выявлено, хотя при явлениях склеродермического полиартрита и выраженной активности заболевания ревматоидный фактор обнаруживали несколько чаще.

Антинуклеарные антитела обнаруживают у 70—90% больных системной склеродермией, однако их титр ниже, чем при cистемной красной волчанке (СКВ). При ССД чаще наблюдают крапчатый и нуклеолярный типы иммунофлюоресценции, реже — гомогенный (диффузный).

В последнее десятилетие идентифицированы характерные для системной склеродермии виды антинуклеарных антител: к антигену СКЛ70 (чаще при остром течении болезни с диффузным поражением кожи) и антицентромерные антитела (преимущественно при хроническом течении болезни с клинической картиной CREST-синдрома). У больных с подострым течением, особенно при наличии overlap-синдрома, обнаруживают рибонуклеопротеиновые антитела.

У 5—7% больных ССД преимущественно при подостром течении обнаруживают единичные LE-клетки или нуклеофагоциты, что отражает наличие ядерной патологии у этих больных, а при стойкости этого феномена и (или) сочетании с отдельными чертами СКВ трактуется как overlap-синдром.

Частота обнаружения циркулирующих иммунных комплексов варьирует от 30 до 78% и отражает в известной мере активность процесса. По данным U. Haustein и К. Herrmann (1985), наиболее высокий уровень циркулирующих иммунных комплексов обнаружен в стадии плотного отека. Диагностическая и патогенетическая значимость иммунных комплексов, как и их природа, нуждаются в дальнейшем уточнении.

Уровень комплемента (общий и С3-фракции) у больных системной склеродермией чаще в пределах нормы; снижение С3-фракции отмечается у отдельных больных при поражении почек и выраженной иммунологической активности заболевания.

Еще более сложный вопрос лабораторной диагностики — определение нарушений в коллагеновом обмене, свойственных ССД. Используемые обычно методы определения оксипролина в моче и плазме отражают в основном суммарно изменения «коллагенового профиля» больных.

Поиск новых маркеров метаболизма коллагена, проводимый нами совместно с финскими учеными (лаб. проф. К. Кивирикко) и одновременно учеными Англии и ФРГ, привел к выделению пептида — проколлагена III как возможного показателя интенсивности биосинтеза коллагена, однако клиническая значимость его находится в стадии изучения.

Такие биохимические изменения, как повышение уровня фибриногена, церулоплазмина, серомукоида, других острофазовых белков, являются неспецифическими, но отражают выраженность воспаления и могут наряду с СОЭ и С-реактивным белком учитываться при определении активности процесса и контроле эффективности лечения, особенно при использовании кортикостероидов и нестероидных противовоспалительных препаратов.

Таким образом, наблюдающиеся при системной склеродермии основные лабораторные сдвиги отражают особенности патогенеза болезни и могут быть использованы для диагностики, определения активности, в меньшей степени — прогноза болезни.

Сигидин Я.А., Гусева Н.Г., Иванова М.М.

источник

Склеродермия представляет собой аутоиммунное заболевание соединительной ткани. Она может иметь локализованный и системный характер. При локализованном варианте заболевания патологические изменения происходят только в кожном покрове. Системный характер заболевания подразумевает поражение, кроме кожи, еще и всех внутренних органов и систем организма человека. Заболевание не заразно, но в значительной степени снижает качество жизни, трудоспособность, а ряд осложнений является фатальным. Среди заболевших преобладают лица женского пола молодого и зрелого возраста.

Точные причины и механизм заболевания неизвестны, но установлено, что склеродермия развивается как следствие избыточной продукции и последующего депонирования коллагена в тканях всех органов. Это является результатом сбоя в работе иммунной системы человека, что подтверждается значительным увеличением титров аутоантител к собственным тканям во время болезни. Зато хорошо известны факторы, способствующие возникновению болезни:

  • генетическая детерминация;
  • женский пол;
  • негроидная раса;
  • острые и хронические бактериальные и вирусные инфекции;
  • операции переливания крови;
  • вакцинация чужеродными сыворотками в профилактических и лечебных целях;
  • кварцевая и каменноугольная пыль,
  • некоторые промышленные органические растворители,
  • ряд химиотерапевтических препаратов.

Осложнениями склеродермии является развитие сердечной, легочной, почечной недостаточности. В ряде случаев формируется некроз тканей конечностей, что может потребовать их ампутации. У мужчин прогрессирует эректильная дисфункция.

Локализованная форма заболевания:

  • появляются фиолетово-розовые пятна на теле;
  • основные изменения возникают на коже рук и лица;
  • пятна могут быть круглыми, овальными, либо продолговатыми;
  • размер пятен весьма вариабелен;
  • через некоторое время центральная часть пятна светлеет и уплотняется;
  • далее на месте пятна формируется плотная, блестящая бляшка светло-желтого цвета;
  • бляшки нескольких лет могут сохраняться на теле;
  • на месте бляшек выпадают волосы, исчезают потовые и сальные железы;
  • развивается атрофия тканей.

Системная форма заболевания:

  • преходящий спазм кожных сосудов конечностей при воздействии холода или стресса (синдром Рейно);
  • миалгии;
  • артралгии;
  • скованность суставов;
  • лихорадочное состояние;
  • быстрая утомляемость;
  • мышечная слабость;
  • на всей коже появляются пятна, трансформирующиеся в бляшки;
  • кожа приобретает цвет слоновой кости;
  • кожа становится шершавой;
  • становится невозможно шевелить пальцами;
  • уплотнение кожи мешает человеку двигаться;
  • лицо становится амимичным, приобретает «каменное» выражение;
  • на коже, в местах ее механического раздражения, появляются язвы;
  • на пальцах появляются рубчики;
  • затрудненное глотание;
  • стойкая изжога;
  • боли в брюшной полости;
  • метеоризм;
  • диарея;
  • запор;
  • снижение массы тела;
  • прогрессирующая одышка;
  • упорный кашель.

При выраженной клинической симптоматике не представляет особых трудностей. Тем не менее, назначается полное лабораторно-инструментальное обследование:

  • ОАК: анемия, ускорение СОЭ более 20 мм/ч.
  • ОАМ: гематурия, протеинурия, цилиндрурия.
  • Биохимия крови: повышение показателей фибриногена, серомукоида и С-реактивного белка.
  • Иммунологическое исследование: выявляются специфичные для склеродермии аутоантитела.
  • Капилляроскопия ногтевого ложа: сужение просвета капилляров.
  • Биопсия пораженных участков кожи для целей гистоморфологической верификации диагноза.
  • Р-графия ОГК, Р-графия пораженных суставов, исследование ФВД, ЭКГ, ЭхоКГ: для выявления осложнений.

На время лечения больным следует избегать инсоляции и длительного пребывания на холоде. Рекомендуется тепло одеваться и вместо перчаток носить варежки. Следует прекратить табакокурение, употребление тонизирующих напитков, чая, кофе. Медикаментозная терапия направлена прежде всего на лечение сосудистых осложнений, подавление фиброза, воспаления, а также иммуносупрессию. С этой целью назначают сосудорасширяющие, антиагреганты, антикоагулянты, антифиброзные препараты, НПВС, глюкокортикоидные гормоны. Возможно применение физиолечения. При осложнениях со стороны ЖКТ назначают прокинетики, противомикробные препараты. Если развивается гангрена пальцев в результате осложнений синдрома Рейно, прибегают к их ампутации. При формировании фиброза легких и легочной гипертензии возможна трансплантация легких.

Все больные склеродермией должны находиться на диспансерном наблюдении. Прогноз при системной форме заболевания неблагоприятный. К концу 5-го года заболевания умирают 70 больных из 100.

Имеются противопоказания. Необходима консультация специалиста.

  1. Нифедипин (Кордафлекс, Коринфар, Фенигидин) — блокатор кальциевых каналов, сосудорасширяющее средство. Режим дозирования: при склеродермии устанавливают индивидуально, в зависимости от степени тяжести заболевания и реакции больного на проводимую терапию. Рекомендуется принимать препарат во время или после приема пищи, запивая небольшим количеством воды. Начальная доза: по 1 драже (таблетке) (10 мг) 2-3 раза в сутки. При необходимости доза препарата может быть увеличена до 2 таблеток или драже (20 мг) — 1-2 раза в сутки. Максимальная суточная доза составляет 40 мг.
  2. Дипиридамол (Дипиридамол, Курантил) — дезагрегант, антитромботическое средство. Режим дозирования: при лечении склеродермии назначается внутрь в суточной дозе 200-400 мг/сут (в несколько приемов).
  3. Преднизолон (синтетический глюкокортикоидный препарат). Режим дозирования: при развитии миозита или перикардита при системной склеродермии преднизолон назначают в начальной дозе 40-60 мг/сут. По мере улучшения дозу снижают. При легкой миопатии глюкокортикоиды не назначают. Прием преднизолона в дозе 20-40 мг/сут позволяет уменьшить отек кожи, появляющийся в начале заболевания.
  4. Варфарин натрий (Варфарин, Варфарекс, Варфарин Никомед) — антикоагулянт непрямого действия. Режим дозирования: при лечении склеродермии Варфарин принимают внутрь 1 раз/сут, предпочтительно в одно и то же время под контролем свертывания крови (значения МНО). В начале лечения Варфарин обычно назначают в дозе 2,5-5 мг/сут в течение первых 2 дней, постепенно подбирая дозу в соответствии с индивидуальной реакцией свертывания крови (по значению МНО). После достижения желаемого значения МНО (2-3, а в отдельных случаях 3-4.5) препарат назначают в поддерживающей дозе. В начале лечения лабораторный контроль МНО осуществляют каждый день, в течение последующих 3-4 недель контроль осуществляют 1-2 раза в неделю, позже — каждые 1-4 недели. Пациент не должен самостоятельно изменять дозу препарата.
  5. Пеницилламин (Купренил) — антифиброзный препарат. Режим дозирования: лечение склеродермии пеницилламином позволяет уменьшить утолщение кожи и предотвращает тяжелое поражение внутренних органов. Кроме того, препарат обладает иммуносупрессивным действием и может угнетать синтез коллагена. Пеницилламин лучше переносится, если лечение начинают с низкой дозы (обычно 250 мг/сут), повышая ее каждые 1-3 мес, по возможности доводя до 1,5 г/сут. В большинстве случаев приходится остановиться на 0,5-1 г/сут. Чтобы препарат лучше всасывался, его принимают за 1 ч до еды или через 2 ч после еды.

Отмечаются анемия, ускорение СОЭ более 20 мм/ч.

источник

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК — 2013

Определение: Системная склеродермия (ССД) — аутоиммунное заболевание соединительной ткани, основные клинические признаки которого обусловлены распространенными нарушениями микроциркуляции, фиброзом кожи и внутренних органов.

Код протокола:

Коды по МКБ-10:
М 34.0 Прогрессирующий системный склероз
М 34.1 Синдром CREST
М 34.2 Системный склероз, вызванный лекарственными средствами и химическими соединениями
М 34.8 Другие формы системного склероза
J 99.1с поражением легких
G 73.7 с миопатией
М 34.9 Системный склероз неуточненный
М 35.0 Сухой синдром (Шегрена)
М 35.1 Другие перекрестные синдромы

Сокращения, используемые в протоколе:
АТ- антитела
ГК-глюкокортикостероиды
ЖКТ- желудочно-кишечный тракт
ИЗЛ- интерстициальное заболевание легких
КТ — компьютерная томография
МКБ- международная классификация болезней
НПВП- нестероидные противовоспалительные препараты
ОАК- общий анализ крови
ОАМ- общий анализ мочи
РНК- рибонуклеиновая кислота
ССД- системная склеродермия
CREST- calcinosis, Raynaud’s syndrome, esophageal dysmotility, sclerodactyly, telangiectasia.
СОЭ- скорость оседания эритроцитов
СКВ- системная красная волчанка
УЗДГ- ультразвуковая допплерография
ФГДС -фиброгастродуоденоскопия
ЭМГ- электромиография

Дата разработки протокола: 2012 год

Категория пациентов: больные с ССД

Пользователи протокола: врачи ревматологи, терапевты, врачи общей практики.

Указание на отсутствие конфликта интересов.

Клиническая классификация (наиболее распространенные подходы, например: по этиологии, по стадии и т.д.).

Клинические формы
— Диффузная форма. Генерализованное поражение кожи конечностей, лица и туловища в течение года; синдром Рейно появляется одновременно или после поражения кожи. Ранее развитие висцеральной патологии (интерстициального поражения легких, поражения ЖКТ, миокарда, почек). Значительная редукция капилляров ногтевого ложа с формированием васкулярных участков (по данным капилляроскопии ногтевого ложа). Выявление АТ к топоизомеразе-1 (Scl-70).
— Лимитированная форма. Длительный период изолированного феномена Рейно. Поражение кожи ограничено областью лица и кистей/стоп. Позднее развитие легочной гипертензии, поражение ЖКТ, телангиэктазии, кальциноз( CREST-синдром). Выявление антицентромерных АТ. Расширение капилляров ногтевого ложа без выраженных аваскулярных участков.
— Склеродермия без склеродермы. Для склеродермии без склеродермы (sclerodermasinescleroderma) характерно: нет уплотнения кожи, феномен Рейно, признаки легочного фиброза, острой склеродермической почки, поражения сердца и ЖКТ, выявление антинуклеарных АТ (Scl-70,ACA,нуклеолярных).
— Перекрестные формы. Для перекрестных форм (overlap-syndromes) характерно сочетание клинических признаков ССД и одного или нескольких системных заболеваний соединительной ткани.
— Ювенильная склеродермия. Начало болезни до 16 лет. Поражение кожи нередко по типу очаговой или линейной (гемиформа) склеродермии. Склонность к образованию контрактур. Возможны аномалии развития конечностей. Умеренная висцеральная патология (выявляется главным образом при инструментальном исследовании).
— Пресклеродермия. Выделяют также так называемуюпресклеродермию, к ней относят больных с изолированным феноменом Рейно в сочетании с капилляроскопическими изменениями или иммунологическими нарушениями, характерными для ССД.
Варианты течения

  1. Острое, быстропрогрессирующее течение характеризуется развитием генерализованного фиброза кожи (диффузная форма) и внутренних органов (сердца, легких, почек) в первые 2 года от начала заболевания; ранее нередко заканчивалось летальным исходом; современная адекватная терапия улучшила прогноз этой категории больных.
  2. При подостром, умеренно прогрессирующем течении клинически и лабораторно отмечается преобладание признаков имунного воспаления (плотный отек кожи, артрит, миозит) нередки overlap-синдромы.
  3. Хроническое, медленно прогрессирующее течение отличается преобладанием сосудистой патологии: в начале заболевания — многолетний синдром Рейно с постепенным развитием умеренных кожных изменений (лимитерованная форма), нарастанием сосудистых ишемических расстройств, висцеральной патологии (поражение ЖКТ, легочная гипертензия). Прогностические различия вариантов течения иллюстрирует 5- и 10-летняя выживаемость, которая при остром течении составляет 4 и 0%, при подостром 75 и 61%, а при хроническом- 88 и 84% соответственно. В настоящее время при более ранней диагностике и современной терапии прогноз больных ССД улучшился, но различия в дебюте, основных клинических появлениях и эволюции сохраняются.

Стадии ССД:
— начальная, когда выявляются 1—3 локализации болезни.
— стадия генерализации, отражающая системный, полисиндромный характер процесса.
— поздняя (терминальная), когда имеется уже недостаточность одного или более органов (сердца, лёгких, почек).
Все 3 параметра классификации ССД рекомендуется использовать при постановке диагноза, определении прогноза и выборе адекватной терапии.

Диагностические критерии:
Для верификации диагноза ССД используют критерии Американской ревматологической ассоциации.
А. «Большой» критерий. Проксимальная склеродермия: симметричное утолщение, уплотнение и индурация кожи пальцев и проксимально от пястно-фаланговых и плюснефаланговых суставов. Изменения могут затрагивать лицо, шею, туловище (грудная клетка и живот).
Б. «Малые» критерии.
1. Склеродактилия: перечисленные выше кожные изменения, ограниченные пальцами.
2. Дигитальные рубчики — участки западения кожи на кончиках пальцев
или потеря вещества подушек пальцев.
3. Двухсторонний базальный лёгочный фиброз: двухсторонние сетчатые или линейно-нодулярные тени, наиболее выраженные в базальных участках лёгких при стандартном рентгенологическом исследовании; могут быть проявления по типу «сотового лёгкого». Эти изменения не должны быть связаны с первичным поражением лёгких.
Критерии позволяют исключить больных с локальными формами склеродермии, эозинофильнымфасциитом и различными типами псевдосклеродермы. У больного должен быть или главный критерий, или по крайней мере 2 малых критерия. Чувствительность — 97%, специфичность — 98%. Эти критерии пригодны для выявления характерной и достаточно выраженной ССД, но не охватывают все клинические формы заболевания, в том числе раннюю лимитированную, перекрёстную и висцеральную ССД.

Жалобы: слабость, утомляемость, потеря веса, субфебрильная лихорадка и др. наблюдаются в дебюте болезни (в основном у больных диффузной формой) и представляют диагностические затруднения до появления характерных кожных и висцеральных признаков ССД.

Физикальное обследование:
Конституциональные симптомы — сла­бость, утомляемость, потеря веса, субфебрильная лихорадка и др. наблюдают­ся в дебюте болезни (в основном у больных диффузной формой) и представляют диагностические затруднения до появле­ния характерных кожных и висцераль­ных признаков ССД.
Поражение сосудов:
— Феномен Рейно — симметричный пароксизмальный спазм дигитальных артерий, кожных артериол и артериовенозных шунтов, индуцированный холодом или эмоциональным стрессом, характеризуется последовательным изменением окраски кожи пальцев (побеление, цианоз, покраснение). Вазоспазм часто сопровождается онемением пальцев и болью. У многих больных ССД атаки Рейно имеют пролонгированный характер вследствие структурных изменений сосудов и перманентно сниженного кровотока.
— Телангиэктазии — расширенные капилляры и венулы с характерной локализацией на пальцах кистей, ладонях и лице, в том числе на губах, являются поздним признаком болезни.
— Поражение кожи:
Уплотнение кожи (склеродерма) всегда начинается с пальцев кистей (склеродактилия). Выраженность уплотнения кожи оценивается пальпаторно по 4-балльной системе: 0 — уплотнения нет; 1 — незначительное уплотнение; 2 — умеренное уплотнение; 3 — выраженное уплотнение (невозможно собрать в складку). Для объективизации поражения кожи определяется кожный счёт, который представляет сумму балльной оценки выраженности уплотнения кожи в 17 анатомических областях: на лице, груди, животе и на симметричных отделах конечностей — пальцах, кистях, предплечьях, плечах, бёдрах, голенях и стопах. При ССД отмечается стадийность поражения кожи: отёк, индурация, атрофия.
Выраженность уплотнения кожи различается между отдельными больными и достигает максимума в первые 3-4 года болезни. Кожный счёт коррелирует с висцеральной патологией и является одним из предикторов неблагоприятного исхода ССД.
· Симптом «кисета» — уменьшение ротовой апертуры, истончение красной каймы губ, вокруг которых формируются радиальные складки.
· Дигитальные язвы — характерный признак ССД (включён в классификационные критерии), развивается на дистальных фалангах пальцев кистей; могут быть резко болезненными, отличаются торпидностью к лечению и рецидивирующим течением.
· Язвенные поражения кожи наблюдаются и на участках, подвергающихся механическим воздействиям, — над локтевыми и коленными суставами, в области лодыжек и пяток.
· Сухая гангрена — некроз кожи и подкожных мягких тканей начинается с дистальных фаланг пальцев и может распространяться на средние фаланги с последующей демаркацией и самоампутацией.
· Гиперпигментация — ограниченная или диффузная, с участками гипо- или депигментации («соль с перцем»).
— Дигитальные рубчики — точечные участки атрофии кожи дистальных фаланг пальцев кистей («крысиный укус»).
— Вследствие атрофии волосяных фолликулов, потовых и сальных желёз, кожа в местах уплотнения становится сухой и шершавой, исчезает волосяной покров.
— Кальцинаты — небольших размеров подкожные отложения солей кальция, обычно появляются на пальцах кистей и на участках, часто подвергающихся травмам. Кальцинаты могут вскрываться с выделением творожистой массы.
— Поражение слизистых оболочек, характерным признаком ССД является утолщение и укорочение уздечки языка.
Поражение суставов и костей
— Полиартралгии и утренняя скованность являются частым проявлением ССД, особенно на ранних стадиях болезни.
— Артриты нехарактерны для ССД, в то же время у 20% больных выявляется эрозивнаяартропатия.
— Акроостеолиз — резорбция концевых отделов дистальных фаланг кистей вследствие длительной ишемии, проявляется укорочением и деформацией пальцев. — В некоторых случаях наблюдается рассасывание дистального отдела лучевых костей и отростков нижней челюсти.
— Симптом трения сухожилий — крепитация, определяемая пальпаторно у больных диффузной формой ССД при активных сгибательных и разгибательных движениях пальцев и кистей; является предиктором последующего диффузного поражения кожи.
— Сгибательные контрактуры, преимущественно суставов кистей, являются следствием локального уплотнения кожи с вовлечением сухожилий и их оболочек. — Встречаются чаще у больных с диффузной формой ССД, при которой могут выявляться контрактуры и крупных суставов конечностей. Усиление контрактур ассоциируется с активностью и прогрессирующим течением заболевания.
Поражение мышц:
— Вовлечение мышц проявляется двумя различными формами миопатии:
Не воспалительная, не прогрессирующая фиброзная миопатия — является более частой формой поражения мышц при ССД, характеризуется незначительной слабостью проксимальных групп мышц и минимальным повышением уровня КФК.
Воспалительная миопатия — проявляется миалгиями, проксимальной мышечной слабостью, значительным (в 2 и более раза) повышением КФК, воспалительными изменениями ЭМГ и биоптатов.
— При диффузной форме ССД может развиваться атрофия мышц, связанная с нарушением подвижности и контрактурами.
Поражение желудочно-кишечного тракта:
— Гипотония пищевода — наиболее частая форма поражения пищевода и ЖКТ в целом; проявляется дисфагией, чувством кома за грудиной после еды, стойкой изжогой, усиливающейся в горизонтальном положении.
— Стриктура — сужение просвета нижней трети пищевода, вследствие чего становится невозможным приём твердой пищи. Формирование стриктур приводит к значительному уменьшению выраженности изжоги.
— Эрозии и язвы пищевода появляются вследствие гастроэзофагеального рефлюкса, сопровождаются выраженной изжогой и болью за грудиной.
— Гипотония желудка — боль в эпигастрии и быстро наступающее чувство насыщения вследствие нарушения эвакуации содержимого желудка.
— Желудочное кровотечение — редкое, но серьёзное осложнение, может появиться при множественныхтелангиэктазиях слизистой желудка.
— Синдром мальабсорбции — проявляется метеоризмом, стеатореей, чередованием запоров и диареи, потерей веса.
— Интестинальнаяпсевдообструкция — редкое осложнение, проявляется симптоматикой паралитическогоилеуса.
— Поражение толстой кишки приводит к запорам (менее 2 спонтанных дефекаций в неделю) и недержанию кала; встречается с такой же частотой, как и гипотония пищевода.
Поражение легких:
Вовлечение лёгких наблюдается у 70% больных ССД и по частоте уступает только поражению пищевода. Основными клинико-морфологическими видами поражения лёгких при ССД являются интерстициальное заболевание лёгких (фиброз лёгких) и лёгочная гипертензия.
— Интерстициальное заболевание лёгких (ИЗЛ) развивается преимущественно в первые 5 лет болезни и более выражено при диффузной форме ССД. Клинические проявления ИЗЛ неспецифичны и включают одышку, сухой кашель и слабость. Характерным аускультативным признаком ИЗЛ является двухсторонняя базальная крепитация, которую часто описывают как «треск целлофана». Факторами риска ИЗЛ являются: диффузная форма ССД, снижение форсированной жизненной ёмкости лёгких в дебюте болезни и наличие Scl-70 AT. На прогрессирование лёгочного фиброза указывают уменьшение форсированной жизненной ёмкости лёгких и диффузионной способности СО в течение предшествующих 6—12 мес; распространение изменений типа матового стекла и картина «сотового» лёгкого при КТВР; увеличение числа нейтрофилов и/или эозинофилов в лаважной жидкости. Клиническим эквивалентом прогрессирующего ИЗЛ является усиление одышки.
Лёгочная гипертензия определяется как повышение давления в лёгочной артерии выше 25 мм Hg в покое или 30 мм Hg при физических нагрузках. Лёгочная гипертензия может быть первичной (изолированной) — вследствие поражения сосудов или вторичной — в результате поражения интерстициальной ткани лёгких, развивается в среднем у 10% больных, преимущественно на поздних стадиях болезни и при лимитированной форме ССД. Основным клиническим признаком лёгочной гипертензии, так же как и при ИЗЛ, является одышка, которая имеет тенденцию к быстрому прогрессированию в течение нескольких месяцев. Аускультативным признаком лёгочной гипертензии являются акцент и раздвоение второго тона на лёгочной артерии и трёхстворчатом клапане, особенно явное на высоте вдоха. Предиктором лёгочной гипертензии является изолированное уменьшение диффузионной способности СО (

— Общий анализ крови: гипохромная анемия, умеренное повышение СОЭ (приблизительно у половины больных), снижение гематокрита; повышение СОЭ не коррелирует с клинической активностью ССД и может быть связано с латентной инфекцией (обычно бронхолёгочной).
— Общий анализ мочи: гипостенурия, микрогематурия, протеинурия, цилиндрурия, лейкоцитурия. Степень выраженности мочевого синдрома варьирует в зависимости от клинической формы поражения почек.
— Биохимический анализ крови: характерные изменения отсутствуют.
— ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. АНФ выявляется у 95% больных ССД, обычно в умеренном титре. Важное значение имеет определение так называемыхсклеродермаспецифическихаутоантител.
— ATScl-70, или AT к топоизомера-зе-1, чаще выявляются при диффузной, чем при лимитированной форме ССД. Присутствие AT в сочетании с носительством — — — HLA-DR3/DRw52 в 17 раз увеличивает риск развития лёгочного фиброза при ССД. Титр AT коррелирует с распространённостью поражения кожи и активностью болезни. Обнаружение ATScl-70 у больных с изолированным феноменом Рейно ассоциируется с последующим развитием клиники ССД.
— Антицентромерные AT (АЦА) обнаруживаются у 20% больных ССД, главным образом при лимитированной форме. Также выявляются у 12 % больных первичным билиарным циррозом (половина из которых имеет признаки ССД), очень редко при хроническом активном гепатите и первичной лёгочной гипертензии. — АЦА рассматриваются как маркёр развития ССД при изолированном феномене Рейно.
— AT к РНК-полимеразе III выявляются у 20-25% больных, преимущественно с диффузной формой и поражением почек, ассоциируются с неблагоприятным прогнозом.
Помимо перечисленныхаутоантител, при ССД с меньшей частотой выявляются другие антинуклеолярные AT, в том числе:
— AT к Pm-Scl выявляются приблизительно у 3—5% больных ССД в сочетании с полимиозитом (ССД-по-лимиозит перекрёстный синдром);
— AT к иЗ-РНП выявляются у 7% больных и ассоциируются с диффузной формой болезни, первичной лёгочной гипертензией, поражением скелетных мышц и ранним дебютом болезни;
— AT к U1 -РНП выявляются в среднем у 6% больных ССД, ассоциируются с ССД-СКВ перекрёстным синдромом, артритами, изолированной лёгочной гипертензией и ранним дебютом болезни.
РФ обнаруживается у 45% больных, главным образом при сочетании с синдромом Шёгрена.

Инструментальные исследования
Капилляроскопия ногтевого ложа выявляет характерные для ССД изменения (дилатация и редукция капилляров) на ранней стадии болезни, обладает высокой чувствительностью и специфичностью.
Поскольку для ССД характерно поражение многих висцеральных систем, которые могут протекать бессимптомно (особенно на ранней стадии болезни), для их своевременного выявления и оценки степени поражения необходимо проводить соответствующие инструментальные исследования, характер и частота которых определяются клинической формой, течением болезни и необходимостью контроля эффективности терапии (таблица 1).
Таблица 1. Специальные исследования внутренних органов при системной склеродермии.

Исследуемый орган Вид поражения Диагностические
Пищевод Гипотония Манометрия
Рефлюкс-эзофагит Эндоскопия/рН-метрия
Стриктура Рентгенография/эндоскопия
Желудок Парез Сцинтиграфия
НПВП-индуцированная язва Эндоскопия
Тонкая кишка Гипотония Рентгеноконтрастное исследование
Избыточный рост микрофлоры Дыхательный водородный тест
Псевдообструкция, НПВП-индуцированная язва, пневматоз Обзорная рентгенография
Толстая кишка Гипотония, псевдодивертикулы Бариевая клизма
Псевдообструкция Обзорная рентгенография
Аноректальный отдел Поражение сфинктера Манометрия
Легкие Интерстициальный фиброз Рентгенография, компьютерная томография высокого разрешения, функции внешнего дыхания, бронхоальвеолярныйлаваж, сцинтиграфия, торакоскопическая биопсия легких
Легочная гипертензия Допплер-ЭХО-КГ, ЭКГ, рентгенография
Сердце Аритмии Холетр-ЭКГ мониторирование
Очаговый фиброз миокарда ЭКГ, ЭХО-КГ, сцинтиграфия
Дисфункция миокарда Допплер-ЭХО-КГ
Перикадит Эхо-КГ, рентгенография
Почки Склеродермичекий почечный криз Мониторинг АД, содержание креатинина, рениниа в крови, ОАК (гемоглобн, шистоциты, тромбоциты), офтальмоскопия, биопсия почки

Показания для консультации специалистов
— При наличии признаков поражения почек больного следует направить к нефрологу для проведения биопсии почек.
— Консультация невропатолога показана в случае развития неврологической симптоматики для уточнения характера и степени поражения нервной системы и подбора симптоматической терапии.
Пациентам со зрительными нарушениями необходима консультация окулиста с целью уточнения генеза данных нарушений (патология сосудов сетчатки в рамках ССД, проявления побочного действия ГК или синдрома Шегрена).

Перечень диагностических мероприятий:
А) Основных:

  1. ОАК
  2. Биохимический анализ крови (креатинин, К+, Na+, АЛТ, АСТ, общий и прямой билирубин, липидный спектр, глюкоза)
  3. ОАМ
  4. ЭКГ

Б) Дополнительных:

  1. Коагулограмма
  2. Суточная протеинурия
  3. ЭХО-КГ
  4. УЗДГ сосудов верхних и нижних конечностей, сосудов почек
  5. УЗИ ОБП, почек
  6. ФГДС, рН-метрия, манометрия пищевода
  7. Рентгеноскопия пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки с контрастированием бариевой взвесью
  8. КТ легких
  9. Спирография
  10. Биопсия кожно-мышечного лоскута, почки

Консультация невропатолога, нефролога, окулиста, гинеколога.

источник

10



Источник: domofoniya.com


Добавить комментарий